内皮素-NADPH氧化酶途径和心肌钙调控蛋白：心律失常和心衰治疗药物的新靶点

心肌雷诺定受体2是一种心肌细胞钙释放通道,对心肌Ca2＋循环起着至关重要的作用。该受体的功能受心肌钙调控蛋白FKBP12.6、SERCA2a和CASQ2等的影响,而此类蛋白的表达又与内皮素-NADPH氧化酶（ET-NOX）途径有关。ET-NOX途径和心肌钙调控蛋白的异常均会导致心律失常和心衰。因此,ET-NOX途径中各成员以及心肌钙调控蛋白有可能成为治疗心律失常和心衰的新靶标。综述了心肌钙调控蛋白和ET-NOX途径在正常心肌兴奋收缩耦联过程及病理过程中的作用,并介绍了相关的在研抗心律失常药物。     

内皮素受体拮抗剂CPU0213对异丙肾上腺素心肌病SERCA2a表达的改善作用

目的：研究异丙肾上腺素心肌病模型心肌细胞肌浆网钙ATP酶（sarco-endoplasmic reticulum ATPase 2a,SERCA2a）表达的改变,以及新型内皮素受体拮抗剂CPU0213的治疗作用。方法：雄性SD大鼠皮下给予异丙肾上腺素（2mg·kg^-1·d^-1）10d,治疗组动物在第6到第10天皮下给予CPU0213（30mg·kg^-1·d^-1）。各组动物颈动脉插管记录心功能指标：左心室收缩压（LVSP）,左心室舒张末期压（LVEDP）,和左心室压力变化最大速率（±dp/dtmax）。左心室心肌组织SERCA2a的mRNA及蛋白表达分别用逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）和蛋白免疫印迹法（Western blotting）测定。结果：异丙肾上腺素引起左心室收缩和舒张功能明显下降,同时SERCA2a的mRNA及蛋白表达均显著下调（P〈0.05）。CPU0213显著提高SERCA2a表达（P〈0.05）,明显改善心功能（P〈0.05）。结论：CPU0213可通过逆转肌浆网钙调控蛋白SERCA2a的表达下调,使异丙肾上腺素引起的心功能下降得以恢复。本实验证明SERCA2a是β受体过度激活引发心衰过程中的重要靶点。内皮素受体介导了β受体过度激活状态下SER-CA2a的表达下调,是内皮素受体拮抗剂治疗心衰的重要依据之一。     

环孢素A改善异丙肾上腺素所致心肌损害和纤维化可能由抑制内皮素通路所介导

目的:研究环孢素A(Cyclosporine A,CsA)对异丙肾上腺素(isoproterenol,Iso)诱导心肌损害和纤维化的改善,探讨内皮素通路在其过程中的作用。方法:SD大鼠给予Iso(2 mg·kg-1·d-1,s.c.)10 d,建立大鼠心肌损害和纤维化病变。CsA治疗组预先给予CsA(25 mg/kg,s.c.)一次。结果:Iso损害心肌,引起心功能下降,使左室心肌中羟脯氨酸(hydroxyproline,Hyp)含量增高,内皮素-1(ET-1)及受体(ETAR)、结缔组织生长因子(CT-GF)和基质金属蛋白酶-9(MMP-9)mRNA和蛋白表达上调。CsA明显改善心功能,降低Hyp含量,减轻升高的mRNA和蛋白表达。结论:CsA改善Iso引起的大鼠心功能损害和纤维化,与抑制内皮素通路相关。     

内皮素受体阻断剂CPU0213改善糖尿病大鼠心肌病由抑制NADPH氧化酶所介导

目的:研究糖尿病大鼠心肌病中由激活的NADPH氧化酶导致的损害,可由内皮素受体拮抗剂CPU0213逆转。方法:SD大鼠一次i.p.链脲佐菌素60mg/kg造成大鼠糖尿病模型,治疗组在后4周给予CPU0213(100mg/kg,p.o.)和氨基胍(100mg/kg,p.o.)治疗,连续4周。结果:CPU0213与氨基胍降低血糖效应不明显,但可改善心肌肥厚、降低心肌内皮素-1(ET-1)和氧化应激水平。CPU0213和氨基胍明显抑制高糖温孵的心肌细胞NADPH氧化酶p22phox和p67phox亚基的mRNA和蛋白过表达。结论:内皮素受体拮抗剂CPU0213和氨基胍改善糖尿病大鼠心肌病,由抑制心肌中NADPH氧化酶过表达所介导。     

高糖致血管功能损伤与血管内皮素和瘦素受体表达以及内皮素受体拮抗剂CPU0213的干预作用

目的：探究高糖引起的血管舒缩功能损害、血管内皮素受体（ET．R）和及瘦素受体（OB．Rb）mRNA表达水平的改变以及内皮素受体拮抗剂CPU0213的干预作用。方法：将大鼠颈椎脱位处死,分离取出其胸主动脉,剪成血管环,分别随机放入正常K-H液（正常对照组）、含33mol·L-1葡萄糖的K．H液（高糖模型组）以及含33mol·L-1葡萄糖和10～mol·L-1CPU0213的K-H液（CPU0213治疗组）中,温孵4小时。在各组温孵液中分别累积加入乙酰胆碱和去氧肾上腺素,测定各组血管环的最大舒张率和最大收缩值;在各组温孵液中分别加入L-硝基精氨酸,并重复去氧肾上腺素的收缩试验,测定各组血管NO生物利用度;通过RT-PCR实验,测定各组血管中ELR和0B．Rb的mRNA表达水平。结果：与正常对照组相比,高糖模型组血管环的最大舒张率和NO生物利用度分别下降了44．7％（P〈0．05）和27．2％（P〈0．05）,最大收缩值升高了32．9％（P〈0．05）,且其ETAR和OB．Rb的mRNA表达水平分别上调了111％（P〈0．05）和97％（P〈0．05）;而与高糖模型组相比,CPU0213治疗组血管环的最大舒张率和最大收缩值以及NO生物利用度均有显著改善（P〈0．05）,并趋于正常,且其ET．R和OB．Rb的mRNA表达水平分别下调了33．6％（P〈0．05）和13．4％（P〉0．05）。结论：在高糖状态下,血管功能受损可能与血管组织内ET．R和OB-RbmRNA表达水平上调有关,而ETR拮抗剂CPU0213能下调此时高水平表达的ET^RmRNA,并改善受损血管功能,表明ET系统明显调控血管功能;然而,受损血管组织在经CPU0213干预后,虽然其受损功能得到明显改善,但其OB-RbmRNA表达水平没有明显改变,表明0B-Rb的表达可能对血管功能没有直接调控作用,且与ETAR并无直接关联。     

糖尿病肾病的发生发展机制及药物控制的可能途径

糖尿病肾病是糖尿病的常见并发症,也是引起终末期肾病的最主要因素。其发生发展过程可能涉及多种机制,故需经多途径治疗。综述导致糖尿病肾病进展的可能机制及药物控制的可能途径,为进行基础研究、新药研发以及阻止糖尿病肾病的恶化提供依据。     

应激上调心肌内皮素受体和对氯苄基四氢小檗碱CPU86017及其RS异构体的干预作用

目的： 研究异丙肾上腺素诱导的心肌细胞中内皮素(ET)受体变化情况;研究对氯苄基四氢小檗碱CPU86017及其RS异构体对应激上调心肌内皮素受体的干预作用。方法： 原代培养乳鼠心肌细胞,加入异丙肾上腺素造模,给予普萘洛尔、CPU86017及其RS异构体干预。结果： 异丙肾上腺素同时诱导ET_A和ET_B上调,且ET_B比ET_A更明显。普萘洛尔、CPU86017及其RS异构进行干预后,均使ET受体异常表达改善,并呈剂量相关性。在高剂量（10 μmol/L）下,RS异构体效应较CPU86017更显著。结论： CPU86017和RS异构体的心血管效应与其抑制ET_A和ET_B过度表达有关。     

男性性功能低下的发病机制及治疗靶点

男性性功能低下严重影响患者生活质量,近年来其发生率有增长之势,已成为当今医药研究的热门课题。综述男性性功能低下的发病机制及治疗靶点,简介相关药物研发现状。     

异波帕胺与哇巴因的正性肌力作用的动力学比较

目的:比较异波帕胺(Ibo)与哇巴因(Oua)正性肌力作用药效的动力学。方法:以离体猫右心室乳头状肌递增药浓观察正肌效应。最大反应是药物递增到发生自发收缩前的反应。以lg[E/E_(max)— E]对lg C得Hill方程。结果:Hill方程中S值:Ibo及Oua分别为1.16与1.97,Ibo的S值小于Oua,使C_(95)/C_5(产生95％及5％最大药效的药浓)Ibo(264)是Oua(22.9)的11倍。与Oua相比:Ibo起效浓度低,斜率小及最大药效的浓度高。药浓下降时,Ibo的药效-药浓曲线呈现逆时针滞后襻,比Oua更明显。结论:在药浓增加及下降时,Ibo的正肌效应的变化比Oua为小。     

内皮素受体拮抗剂CPU0213对博莱霉素及油酸的小鼠肺损伤及纤维化的改善作用

目的：本实验采用两种小鼠急性肺损伤与肺纤维化相关的模型,探讨新内皮素受体拮抗剂CPU0213对肺纤维化病变明显的肺动脉高压是否具有改善作用。方法：实验分正常组、博莱霉素或油酸模型组、阳性药硝苯地平（10mg/kg）组和CPU0213（50、100、200mg/kg）治疗组（n=10）。博莱霉素模型中,观察肺重系数、支气管肺泡灌洗液（BALF）回收率、BALF白细胞数量及分类、丙二醛（MDA）含量以及肺组织羟脯氨酸含量。油酸模型中,小鼠尾静脉注射伊文氏兰（50mg/kg）1h后,接着静注油酸100mg/kg,4h后分离左肺,烘干后测定小鼠左肺中伊文氏兰的含量。结果：CPU021350、100、200mg/kg可以降低肺重系数,减少肺组织和血清MDA含量,减少肺组织羟脯氨酸含量,降低油酸所致肺纤维化模型中肺组织通透性的增加。其中,CPU0213200mg/kg的治疗效果优于阳性药硝苯地平（10mg/kg）。结论：内皮素受体拮抗剂CPU0213能减轻小鼠两种急性肺损伤与纤维化病变,对临床肺动脉高压有较好疗效。