新型非环核苷膦酸L-氨基酸酯类化合物的设计、合成与抗乙型肝炎病毒活性

设计合成具有抗乙型肝炎病毒活性的非环核苷膦酸双L-氨基酸酯系列衍生物。以adefovir dipivoxil为先导化合物， 根据核苷L-氨基酸酯前药提高生物利用度及抗病毒活性的研究结果对先导化合物进行结构优化， 设计并合成一系列新型非环核苷膦酸双L-氨基酸类化合物， 确定其结构， 并通过测定其对HepG2 2.2.15细胞分泌的HBV-DNA的抑制作用评价其体外抗病毒活性。结果发现8个adefovir双L-氨基酸类化合物可显示不同程度活性， 其中化合物11的抗病毒活性最强、 选择性指数最高(EC₅₀ 0.095 2 μmol·L^-1, SI 69523)。以上研究提示L-氨基酸酯策略可适用于非环核苷膦酸的前药修饰， 以期发现有效抗HBV药物。     

我院2008-2010年乙型肝炎抗病毒药物应用分析

目的:了解我院2008-2010年乙型肝炎抗病毒药物使用情况,分析用药趋势.方法:对我院2008-2010年乙肝抗病毒药物的销售金额、用药频度(DDDs)等进行统计、分析.结果:核苷类似物的销售金额逐年增加,干扰素类逐年减少;三年间阿德福韦酯的销售金额、DDDs排名第一或第二位,且日用药金额(DDC)最低;恩替卡韦仅次于阿德福韦酯,DDC值是核苷类似物中最高;拉米夫定的销售金额、DDDs在三年间没有明显变化;替比夫定占抗乙肝病毒药物年销售金额构成比均低于14.3%,DDDs为4种核苷类似物中最低.结论:核苷类似物在乙肝抗病毒药物临床使用中占绝对优势;临床医师更倾向于选择阿德福韦酯用于抗乙肝病毒的治疗;对于长疗程的核苷类似物,除了要关注药物的疗效、监测乙肝病毒耐药性,还要长期随访病人、监测线粒体毒性相关的不良反应.     

我院2008-2010年乙型肝炎抗病毒药物应用分析

目的:了解我院2008-2010年乙型肝炎抗病毒药物使用情况,分析用药趋势。方法:对我院2008-2010年乙肝抗病毒药物的销售金额、用药频度(DDDs)等进行统计、分析。结果:核苷类似物的销售金额逐年增加,干扰素类逐年减少;三年间阿德福韦酯的销售金额、DDDs排名第一或第二位,且日用药金额(DDC)最低;恩替卡韦仅次于阿德福韦酯,DDC值是核苷类似物中最高;拉米夫定的销售金额、DDDs在三年间没有明显变化;替比夫定占抗乙肝病毒药物年销售金额构成比均低于14.3%,DDDs为4种核苷类似物中最低。结论:核苷类似物在乙肝抗病毒药物临床使用中占绝对优势;临床医师更倾向于选择阿德福韦酯用于抗乙肝病毒的治疗;对于长疗程的核苷类似物,除了要关注药物的疗效、监测乙肝病毒耐药性,还要长期随访病人、监测线粒体毒性相关的不良反应。     

新型膦酸核苷类抗病毒药物

自从发现(S)-羟基膦酰甲氧基丙基腺嘌呤对DNA病毒表现出广谱抗病毒作用以来，人们对膦酸核苷的抗病毒作用进行了广泛的研究。膦酸核苷抑制病毒的复制不同于其他核苷类药物的作用方式，它通过细胞内代谢产生活化态。虽然膦酸核苷表现出广谱的抗病毒活性，但由于膦酸基团带有负电荷使其细胞通透性和口服生物利用度较低，因而必须利用前药方法掩饰其负电荷。目前，已有3种该类药物上市，还有2种药物处于临床试验阶段。     

核苷类抗病毒前药的研究进展

一些核苷类抗病毒药物口服给药后，水溶性和口服生物利用度都很差，对这些药物进行修饰，制成其前药的形式，来克服这些不足是非常重要的。该文阐述了近年来核苷类抗病毒前药的设计方法，列举了一些核苷类抗病毒前药并讨论了这些化合物的活性机理。     

住院患者核苷(酸)类似物抗病毒药物利用及影响因素分析

目的探讨本院感染科慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染患者核苷(酸)类似物抗病毒药物的使用影响因素和用药合理性。方法将2013年1月至2014年8月在本院感染科住院的138例慢性HBV感染患者分为非肝硬化组(n=72)和肝硬化组(n=66),对2组患者住院期间核苷(酸)类似物抗病毒药物的使用情况进行统计分析,并收集影响因素数据进行单因素和多因素Logistic回归分析。结果非肝硬化组使用最多的是恩替卡韦(50.0%),肝硬化组使用最多的是阿德福韦酯(27.3%);职业、胆红素、年龄、ALT、AST、HBV DNA是非肝硬化组使用的影响因素。ALT、AST、ALT/AST、胆红素、白球比是肝硬化组使用的影响因素。结论慢性HBV感染患者核苷(酸)类似物抗病毒药物的使用受多种影响因素共同作用,选用哪1种或2种联用要综合考虑患者的临床情况和个人意愿;本院感染科核苷(酸)类似物抗病毒药物用药基本合理,但也存在少数不合理的用药行为。     

β-L-核苷类化合物:抗病毒药物研究与开发的新热点

1963年，Prusoff等证实了碘苷（IDU）具有抗疱疹病毒HSV-1活性，从此，核苷类似物作为一类重要的抗病毒药物进入了临床应用。20世纪80年代，核苷类似物的优良抗HIV活性，引起了人们更为广泛的兴趣和关注，研究一直非常活跃，研发报道大量涌现，相继推出了许多高效低毒的药物。21世纪以来，几乎每年都有核苷类抗病毒药物新分子实体（NME）推出。2001年泰诺福韦酯上市；2002年阿德福韦酯上市；2003年7月，恩曲他滨上市；2005年4月，恩地卡韦上市。截至2005年底，全世界已有23个核苷类抗病毒药物上市（见表1，它们的结构式见图1）。     

阿德福韦酯合成路线图解

阿德福韦酯(adefovir dipivoxil,1),化学名为[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基]甲基]磷酸二(特戊酰氧基甲基)酯,是腺嘌呤瞵酸酯类化合物阿德福韦(2)的前药,是美国Gilead Science公司研发的新型核苷类抗病毒药,2002年首次在美国上市,     

某院2012年门诊慢性乙型肝炎抗病毒药物的利用分析

目的探讨我院门诊慢性乙型肝炎抗病毒药物的应用情况。方法对我院2012年门诊慢性乙型肝炎抗病毒药物的应用品种、销售金额、限定日剂量(DDD)、用药频度(DDDs)、日均费用(DDC)等进行统计、分析。结果我院门诊药物销售以抗HBV核苷(酸)类似物为主。药物销售金额和DDDs排名一致,其排序为:恩替卡韦、阿德福韦酯、拉米夫定、替比夫定、普通干扰素α、聚乙二醇干扰素α。阿德福韦酯DDDc最低,聚乙二醇干扰素αDDDc最高。结论我院2012年门诊用药以慢性乙型肝炎抗病毒药物为主,临床效果、药物价格仍然是临床医师治疗选药的标准。     

核苷类抗病毒药的耐药性

我国是世界上乙型肝炎病毒(HBV)携带最多的国家,庞大的乙型肝炎基础人群造成发生终末期肝病以及死于HBV相关疾病的数量居高不下,严重影响了患者的生活质量和寿命[1]。近几年,随着核苷类抗病毒药研究的不断深入,新药的研发进展迅速。拉米夫定(LAM)、阿德福韦酯(ADV)、恩替卡韦、替比夫定等一系列核苷类似物相继上市,为病毒性肝炎的治疗提供了强大的武器。核苷类似物以其抗病毒疗效确切、不     

抗乙型肝炎病毒核苷类似物耐药机制的研究进展

核苷类似物是目前临床上治疗乙型肝炎的重要抗病毒药物,然而由于长期用药,很容易产生耐药性,药物疗效不是很理想。本文就目前抗乙型肝炎病毒(HBV)核苷类似物进行比较并分析其耐药机制。     

富马酸丙酚替诺福韦片一种治疗慢性乙肝新药

由美国吉利德科学公司(Gilead sciences)研制的富马酸丙酚替诺福韦片(tenofovir alafenamide tablets,TAF,商品名:Vemlidy),是一种新的核苷(酸)类似物抗病毒药物。临床试验证实,TAF的抗病毒作用高于替诺福韦二吡呋酯(TDF),仅用1/10剂量即可达到与TDF同等药效,同时TAF安全性更高,几乎无肾毒性,骨骼安全性也更高。本文重点对TAF的基本信息、研发动态、临床应用等内容进行介绍。     

抗乙型肝炎病毒治疗研究进展

慢性乙型肝炎治疗的关键是抗乙型肝炎病毒治疗。目前批准上市的抗病毒药物主要有两大类:干扰素和核苷(酸)类似物。抗病毒治疗还存在许多难点和争议。本文就干扰素和核苷(酸)类似物的研究进展作一综述,同时就临床治疗中的难点问题作简要探讨。     

抗肿瘤前体药物——卡培他滨

卡培他滨(capecitabine，CAP)化学名为5—脱氧—5—氟—N—[(戊氧基)羰基]—胞嘧啶核苷，属胸苷酸合酶(thymidylate synthase,TS)抑制药，是用化学方法将氟尿嘧啶(fluorouracil,FU)作化学结构改造而成前体药物(prodrug)，它因含有氨甲酸酯结构能以完整的分子形式被肠黏膜迅速吸收。CAP是一种具有靶向效应的口服氟嘧啶核苷类似物，可在肿瘤组织内选择性被激活而产生     

含氟药物的研究进展

目的:了解含氟药物的研究进展。方法:根据文献,综述了氟尿嘧啶和含氟核苷类抗肿瘤药物、含氟核苷类抗病毒药、氟喹诺酮类抗菌药、氟取代三唑类抗真菌药、含氟抗精神病类药等含氟药物的研究现状。结果与结论:含氟药物几乎覆盖所有的临床治疗领域,合成更多含氟化合物并研究其生理活性将是新药开发的热点领域。     

抗病毒药膦乙酸双钠和膦甲酸钠的合成

目前应用的多种抗病毒药均属核苷类抗代谢药物,而膦羧酸化合物膦乙酸双钠(Ⅳ)及膦甲酸钠(Ⅸ)虽非抗代谢药物,但具有显著的抗病毒活性;且后者因无骨髓累积毒性等副作用而优于前者有关膦羧酸化合物的合成早有报道,其方法主要是应用Arbuzov反应将卤代酸酯与亚磷酸三乙酯缩合,然后在封管中水解而得;也可将亚磷酸二乙酯先与金属钠制成钠盐,再与卤代酸酯缩合、水解制得。我们系采用下列路线合成膦乙酸双钠及膦乙酸正丙酯双钠。     

寻求完美的抗病毒药

迄今开发的抗疱疹病毒的抗病毒剂中大多数是核苷类似物，其中一些也有副作用，包括暴露于药物后直接出现的，及损伤细胞ＤＮＡ后出现的。阿昔洛韦较安全，被病毒特异性活化，活化后通过专性链终止而抑制ＤＮＡ复制，但其生物利用度较低。伐昔洛韦开创了核苷类似物的新篇章，它是阿昔洛韦的Ｌ－缬氨酸酯，在体内能迅速转化成阿昔洛韦。未来治疗疱疹病毒仍依赖这类核苷类似物，目前尚需努力开发具有分子寻靶功能及更具有安全性的新药。     

乙型肝炎病毒的耐药和耐药管理

抗病毒治疗是慢性乙型肝炎(以下简称乙肝)最根本的治疗方法,目前公认有效的抗乙型肝炎病毒(HBV)药物主要包括干扰素(IFN)类和核苷(酸)类似物.自1998年拉米夫定在全球上市以来,迄今已有拉米夫定(LAM)、阿德福韦酯(ADV)、恩替卡韦(ETV)和替比夫定(LdT)共4种核苷(酸)类似物获国家食品药品监督管理局(SFDA)批准用于抗HBV治疗.相对于干扰素,口服核苷(酸)类似物治疗具有方便有效的优点,但该类药物只有长期治疗才有望实现持久应答,使得HBV产生耐药性的风险大大增加.     

核苷类前药研究进展

核苷类前药研究进展李庶心王志清（军事医学科学院放射医学研究所，北京１００８５０）胡文祥１）恽榴红（军事医学科学院毒物药物研究所，北京１００８５０）核苷类似物作为抗肿瘤和抗病毒药物，活性往往是由其５′－磷酸化产物表现的，如５－氟尿苷的活性代谢产物是５′...     

核苷类抗病毒药物的研究概况

目的：介绍核苷类抗病毒药物的研究进展。方法：以核苷(酸)的碱基分类，综述了核苷类抗病毒药物的研究概况。结果和结论：开环核苷(酸)类化合物是开发新型抗病毒药物的有效途径。