多剂量口服盐酸川丁特罗片在健康人体的耐受性和药代动力学

目的研究中国健康受试者多剂量口服盐酸川丁特罗片(抗哮喘药)的耐受性、安全性和药代动力学。方法9名受试者第1天和第8天服药1次,第3～7天每天服药2次,每次50μg,观察不良事件,用HPLC-MS/MS测定血浆和尿样中川丁特罗的浓度,用WinNonLin 5.0计算其主要药代动力学参数。结果9名受试者多剂量口服盐酸川丁特罗片后,有1名受试者出现1个与研究药物有关的不良事件,程度均为轻度,未经任何治疗自行恢复,未出现严重不良事件;单剂量和多剂量口服盐酸川丁特罗片50μg后的主要药代动力学参数:C_(max)为(20.2±4.5)、(23.9±6.9)pg·mL~(-1);t_(max)分别为(1.8±1.3)、(1.0±0.5)h;t_(1/2)分别为(17.7±7.1)、(16.9±4.3)h;AUC_(0-tn)分别为(119.9±60.0)、(123.5±49.6)pg·h·mL~(-1)。结论中国健康受试者多剂量口服盐酸川丁特罗片50μg是安全的、能够耐受的;连续给药未见蓄积。     

具有抗炎活性的双三糖链呋甾皂苷的合成

目的设计合成两个甲基原薯蓣皂苷的衍生物，分别为3，26-O-二{α-L-吡喃鼠李糖基-（1→2）-[α-L-吡喃鼠李糖基-（1→4）]-3，6-O-二特戊酰基-β-D-吡喃葡萄糖基}-22-甲氧基-25（R）-呋甾-5-烯-3β，26-二醇（1）和3，26-O-二{α—L-吡喃鼠李糖基-（1→2）-[a—L-吡喃鼠李糖基-（1→4）]-β-D-吡喃葡萄糖基}-22-甲氧基-25（R）-呋甾-5-烯-3β，26-二醇（2）。方法以薯蓣皂素为起始原料，采用逐步糖苷化策略，经10步反应制得目标化合物，总收率约为15％。结果与结论合成的两个双三糖链呋甾皂苷均为未见文献报道的新化合物．其结构经ESI-MS和^13C-NMR确证，初步生物活性筛选结果表明化合物1具有一定的抗炎活性。     

利培酮的合成

目的研究利培酮的合成工艺。方法以4-哌啶甲酸为原料，经氨基保护及氯代得到1-乙氧甲酰基-4-哌啶甲酰氯（3）-3与1．3-二氟苯经傅-克酰基化、脱氨基保护、肟化、环合、成盐得到6-氟-3-（4-哌啶基）-1,2-苯并异唔唑盐酸盐（7）。7和3-（2-氯乙基）-6，7，8,9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮在碱催化下缩合得到利培酮（1）。结果与结论合成的利培酮经^1H-NMR、^13C-NMR、MS确证结构．总收率21．5%。该合成工艺原料价廉易得、操作简便，适合工业化生产。     

单次口服盐酸川丁特罗片在健康人体的耐受性和药代动力学

目的 研究中国健康受试者单次口服盐酸川丁特罗片(平喘药)的耐受性、安全性和药代动力学.方法 采用剂量递增试验设计,30名健康志愿者随机分为3个剂量组,分别单次口服盐酸川丁特罗片25、50、100μg,观察不良事件,用HPLC-MS/MS测定血浆和尿样中川丁特罗的浓度,用WinNonLin 5.0计算其主要药代动力学参数.结果 30名受试者单次口服盐酸川丁特罗片后,有2名受试者出现2个与研究药物有关的不良事件,程度均为轻度,未经任何治疗自行恢复.未出现严重不良事件.单次口服盐酸川丁特罗片25、50、100 μg的主要药代动力学参数Cmax分别为(12.2±4.2)、(20.0±4.3)、(48.6±14.3)pg·mL-1;tmax分别为(1.1±0.5)、(1.8±1.2)、(1.3±0.4)h;t1/2分别为(19.9±6.4),(18.0±6.7)、(17.7±8.6)h;AUC0-tn分别为(80.5±43.0)、(116.7±57.5)、(215.7±64.5)pg·h·mL-1;Ae分别为(1.7±0.5)%、(2.1±0.8)%、(1.9±0.3)%.结论 中国健康受试者单次口服盐酸川丁特罗片25～100 μg安全、可耐受;且其体内过程呈线性药代动力学特征.     

新型骨靶向抗肿瘤大黄酚衍生物的合成

目的: 利用大黄蒽醌类化合物的抗肿瘤作用与趋骨性,将大黄酚抗肿瘤药5-氟脲嘧啶及其衍生物连接,合成系列新型骨靶向抗肿瘤衍生物.方法: 合成大黄酚衍生物,MTT法测定其对肿瘤细胞增殖的抑制作用,用羟基磷灰石吸附试验评价该类药物的体外骨亲和性.结果: 合成了21个大黄酚衍生物均为新化合物.实验显示所有化合物均有不同程度的骨亲和性,大部分化合物的亲和性高于阳性对照药四环素.结论: 大黄酚衍生物具有良好的骨亲和性.     

药物发现新靶点--5-HT2C受体

5-羟色胺(5-HT或serotonin)是中枢神经系统及外周神经系统的重要神经递质。近年来，越来越多的研究结果表明，5-HT2c受体亚型与多种疾病的病理机制相关，有望成为有潜力的药物靶点。综述了5-HT2c受体亚型的结构、体内分布、信号转导以及它与肥胖、成瘾性和癫痫的作用机制之间的关系。     

环吡咯酮类化合物的合成及其与苯二氮卓受体结合 的活性研究

目的 设计并合成环吡咯酮类化合物,并评价其与苯二氮卓受体的结合活性。方法 根据环吡咯酮类镇静催眠药佐匹克隆(zopiclone)的基本活性结构特征,设计了17个改变酯键侧链的环吡咯酮类化合物。以2,3-吡嗪二酸酐、2-氨基-5-氯吡啶为起始原料,经过5步反应得到目标产物。以苯二氮卓受体拮抗剂氚标氟马西尼([3H] Ro 15-1788)为工具药,氟马西尼为阳性对照药,通过测试所合成化合物与苯二氮卓受体竞争性结合活性,对目标化合物进行了初步的活性评价。结果与结论 合成得到了17个未见文献报道的环吡咯酮类化合物,结构均经MS和1H-NMR确证。活性筛选实验表明,部分化合物表现出一定的活性。     

盐酸川丁特罗的合成工艺研究

目的合成抗哮喘药盐酸川丁特罗。方法以2-三氟甲基苯胺为起始原料,经碘代、酰化、取代、Stephen还原、水解、氯代、Wittig反应、环氧化、胺化和成盐10步反应制得盐酸川丁特罗。结果与结论目标化合物的总收率为5.71%,其结构经质谱、1H-NMR谱确证。改进后的合成工艺缩短了步骤、简化了操作、降低了合成成本,适合工业化生产。     

芬戈莫德

芬戈莫德(fingolimod, FTY-720)最初由日本 Mitsubishi 制药公司研制，后期全球经营权转让给瑞士 Novartis 制药公司，并于 2010 年 9 月 21 日获得美国 FDA 批准上市，成为首个经口给药的用于治疗复发-缓解型多发性硬化症(multiple sclerosis, MS)的新型免疫抑制剂，其商品名为 Gilenya。 芬戈莫德的中文化学名称：2-氨基-2-[2-(4-辛烷基苯基)乙基]-1,3-丙二醇；英文化学名称：2-amino-2-[2-(4-octylphenyl)ethyl]propane-1,3-diol；分子式：C₁₉H₃₃NO₂；分子量：307.47；CAS登记号：162359-55-9。盐酸芬戈莫德(fingolimod hydrochloride, FTY-720A)的分子式：C₁₉H₃₃NO₂•HCl；分子量：343.94；CAS登记号：162359-56-0。     

随机糖苷化法合成fesogenin的皂苷衍生物

目的 为寻找具有生物活性的fesogenin皂苷,设计并合成了一系列fesogenin的皂苷衍生物。方法 采用随机糖苷化策略使fesogenin与单糖供体反应,再脱去单糖上的保护基得到目标化合物。结果与结论 所合成的23个fesogenin的皂苷衍生物均为新化合物。