聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的临床研究进展

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)在癌症治疗中是一个非常重要的新靶点,通过碱基切除修复方式对单股DNA进行修复。近年来,新的协同放疗或化疗的PARP抑制剂已经进入了I、II或III期临床试验。众多的试验数据表明PARP抑制剂不仅可以作为化疗和放疗的增敏剂,而且在BRCA1和BRCA2基因突变的乳腺癌中可单独使用,选择性杀死DNA修复缺陷的癌细胞。本文综述了PARP抑制剂的作用机制和临床研究结果,评估了其不良反应和潜在药效,并提出了临床策略中可能存在的问题以及未来发展方向。     

ALK5抑制剂的设计、合成及其生物学活性评价

以ALK5抑制剂LY-3200882作为先导化合物,利用生物电子等排和构象限制等药物设计策略,结合分子对接技术,设计并合成了10个结构新颖的化合物,其结构经¹H NMR、HR-MS表征。体外活性筛选结果显示,大多数化合物具有良好的激酶抑制活性。其中,化合物B4表现出显著优于LY-3200882的ALK5抑制活性(IC₅₀ = 1.4 nmol/L vs 41.1 nmol/L),同时对NIH3T3细胞中TGFβ-ALK5-SMAD2/3信号通路具有良好的抑制活性(IC₅₀ = 14.2 nmol/L)。进一步研究表明,化合物B4的药代动力学性质良好,口服暴露量及生物利用度满足成药性要求,值得进一步开发。     

拓扑异构酶Ⅰ抑制剂研究进展

综述近年来拓扑异构酶Ⅰ抑制剂的研究进展,分类介绍其抗肿瘤活性以及构效关系,并分析讨论其与靶酶结合作用的特点,旨在为设计、合成与筛选新型拓扑异构酶Ⅰ抑制剂候选化合物提供一定参考。DNA拓扑异构酶Ⅰ是抗肿瘤药的重要靶点,随着对酶的构象及其抑制剂的深入研究,多种高效低毒的化合物被相继发现并进入临床研究阶段,为肿瘤患者带来了希望。     

硫乙内酰脲衍生物的合成

为寻找强效无成瘾性的镇痛药，在已知某些硫乙内酰脲衍生物（ＰＴＨ－ＡＡ）的镇痛作用与脑啡肽酶抑制关系的认识基础上，以ＤＬ－氨基酸与硫代异氰酸苯酯为原料合成了２５个ＰＴＨ－ＡＡ衍生物：（±）５－氨基酸残基－３－取代苯基－２－硫代乙内酰脲。经小白鼠热板试验发现，ｐ－ＥｔＯＯＣＰＴＨ－Ａｌａ（ＹＬ－２），ｍ－ＥｔＯＯＣ－ＰＴＨ－Ｐｈｇ（ＹＬ－１２），ｍ－ＥｔＯＯＣ－ＰＴＨ－Ａｌａ（ＹＬ－１３）（５０ｍｇ／ｋｇ，ｉｐ）具有较强镇痛作用，与盐酸吗啡（２０ｍｇ／ｋｇ，ｉｐ）相当。     

磺胺合成工艺的改进

磺胺是应用广泛的原料药及医药中间体,现生产磺胺的起始原料为乙酰苯胺［１］,成本较高。ＧＩＢｒａｚ［２］等报导了一条采用二苯脲作为起始原料的路线,该路线经氯磺化,氨化,水解三步反应制得,操作繁琐,收率低。我们对其进行了改进,使之更适合于工业生产。原文献中,氨化产物要经过吡啶溶解,脱色,再用热水处理,或用氢氧化钠溶解,盐酸酸化才进行下一步水解反应。本文叙述了氨化产物不经提纯,直接水解,简化了操作,总收率由４５％～５０％提高到６５．７％,同时,对二苯脲的合成工艺进行了改进。原文献［３］中需用大量的醇或…     

卡培他滨的合成

D-核糖经缩酮化、酯化、还原、水解和酰化反应制得1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-呋喃核糖(7),7与5-氟胞嘧啶进行Silyl反应,再与氯甲酸正戊酯进行酰胺化,最后水解去除乙酰基得到卡培他滨,总收率约21%。     

磺胺合成工艺的改进

磺胺是应用广泛的原料药及医药中间体 ,现生产磺胺的起始原料为乙酰苯胺 ,成本较高。文献报导采用二苯脲作为起始原料的路线 ,该路线经氯磺化 ,氨化 ,水解三步反应制得 ,操作繁琐 ,收率低。我们对其进行了改进 ,使之更适合于工业生产。原文献中 ,氨化产物要经过吡啶溶解 ,脱色 ,再用热水处理 ,或用氢氧化钠溶解 ,盐酸酸化才进行下一步水解反应。本文叙述了氨化产物不经提纯 ,直接水解 ,简化了操作 ,总收率由 45 %～ 5 0 %提高到 6 5 7% ,同时 ,对二苯脲的合成工艺进行了改进。原文献中需用大量的醇或苯胺作为溶剂 ,本文革掉了溶剂 ,同时加…     

盐酸丁咯地尔的合成

一个具有多种药理学作用的血管扩张剂 ,国外临床上主要用于治疗外周或脑动脉血管因微循环障碍造成的功能不全性疾病 [1 ]。近年国外临床报道 ,用本品治疗糖尿病引起的微循环障碍、预防冠脉堵塞后心肌缺血和预防手术后皮肤坏死等 ,都取得了良好的效果。本刊曾有合成 1的报道 [2 ]。本文参考文献 ,拟定了另一合成路线 ,以 1 -氯 -3 -溴丙烷为起始原料 ,经氰化 [3]、烃化 [4]合成中间体吡咯烷丁腈 ( 3 ) ,将间苯三酚 ( 4)甲基化得另一中间体 1 ,3 ,5-三甲氧基苯 ( 5) [5 ] ,最后将 3和 5经Hoesch反应制得 1 [5 ] 。在合成过程中 ,对各步反应条…     

拓扑异构酶Ⅰ及其抑制剂的研究进展

本文综述了拓扑异构酶Ⅰ及其抑制剂的结构类型和构效关系。     

G蛋白偶联受体119激动剂的研究进展

G蛋白偶联受体119(GPR119)是近年来发现的治疗糖尿病药物的重要靶标。该受体激动后,既能升高血浆中GLP-1水平又能增加胰岛素的分泌,近年来受到世界多个制药公司的重视,开发了多个GPR119激动剂,部分已经进入临床研究。本文对GPR119激动剂近年来的研究进展做一综述。