受体酪氨酸激酶抑制剂linifanib的合成

目的合成受体酪氨酸激酶抑制剂linifanib。方法以2-氟-5-甲基苯胺为起始原料,经3步反应制得中间体Ⅳ．（4．硼酸频哪醇酯苯基）-N＇-（2-氟-5-甲基苯基）脲（5）;以2,6-二氯苯腈为起始原料,经关环反应制得另一中间体3-氨基-4-氯-吲唑（7）;中间体5和7经Suzuki偶联反应得到目标化合物linifanib。结果与结论目标化合物和中间体的结构经1H—NMR、MS谱确证,总收率为11．4％。     

分裂原激活/胞外信号调节激酶的激酶(MEK)抑制剂PD198306的合成工艺改进

目的 改进MEK抑制剂PD198306的合成工艺。^方法 以四氯邻苯二甲酸酐为起始原料,经5步反应制备3,4,5-三氟-2[(2-甲基-4-碘苯)氨基]苯甲酸(7);以N-羟基逐乙酸乙酯为起始原料,经3步反应制得O-环丙甲基羟胺盐酸盐(11);3,4,5-三氟-2[(2-甲基-4-碘苯)氨基]苯甲酸（7）与O-环丙甲基羟胺盐酸盐（11）缩合得到目标化合物PD198306。 结果与结论 目标化合物结构经1H-NMR、MS谱确证,总收率为13.67%。与现有工艺相比,新工艺操作简单,成本降低。     

洛索洛芬钠的合成新方法研究

目的 研究消炎镇痛药洛索洛芬钠的关键中间体2-(4-溴甲基）苯基丙酸的合成新方法。方法 以4-甲基苯乙酮为原料,经还原、氯化、氰化得到2-(4-甲基)苯基丙腈（Ⅲ）,然后经水解、溴化得到关键中间体 2-(4-溴甲基）苯基丙酸（Ⅴ）,该中间体再Ⅴ经过4步反应可制得洛索洛芬钠。结果与结论 关键中间体2-(4-溴甲基）苯基丙酸的结构经¹H-NMR、FT-IR、MS谱确证,目标化合物的总收率为38%。该工艺路线具有原料易得,操作简便,副产物少、收率高的特点,适合于工业化生产。     

4-甲氧基-N,N′-二(卤代苯基)-1,3-苯二甲酰胺类化合物的合成及其体外抗血小板聚集活性

目的 寻找活性更好的抗血小板聚集药物。方法 以苯甲醚为原料,经Blanc 反应、氧化和氯代反应制得重要中间体4-甲氧基-1,3-苯二甲酰氯,该中间体与不同的卤代苯胺类化合物反应制得目标化合物4-甲氧基-N,N′-二﹙卤代苯基﹚-1,3-苯二甲酰胺类化合物;以吡考他胺和阿司匹林为阳性对照药,采用Born 比浊法对目标化合物进行体外抗血小板聚集活性初筛。结果与结论 共制得20个目标化合物,其化学结构经IR、¹H-NMR和MS谱确证,其中10个化合物未见文献报道。药理试验初筛结果表明,7个化合物抗血小板聚集活性优于阳性对照药吡考他胺和阿司匹林,其中化合物 5l 和 5q 的活性最高。考察了不同卤原子在相同位置和相同卤原子在不同位置上的取代化合物对抗血小板聚集活性的影响规律,初步构效关系研究表明, 当侧链苯基的2位或4位进行氟或碘一取代时有利于抗血小板聚集活性的增强;当侧链苯基的2,6位和3,4位进行二氯代时化合物表现出很高的抗血小板聚集活性。     

4,6-双苯基-2-氨基-3-氰基吡啶类化合物的合成及其 抗肿瘤活性研究

目的 设计合成一系列4,6-双苯基-2-氨基-3-氰基吡啶类化合物,并对其体外抗肿瘤活性进行初步评价。方法 以取代苯甲醛、取代苯乙酮、丙二腈和醋酸铵为原料,经一步反应制得目标化合物。采用MTT法,以 MX-58151 为阳性对照药,以 A549、HT-29 和 SMMC-7721为测试细胞株对目标化合物进行体外抗肿瘤活性评价。 结果与结论 合成了13 个未见报道的4,6-双苯基-2-氨基-3-氰基吡啶类化合物, 其结构经¹H-NMR、MS 和 IR 谱确证。体外活性测试结果显示,多数化合物能够在较低的浓度下抑制肿瘤细胞增殖。其中,2-氨基-6-（4-氟苯基）-4-（2,3,4-三甲氧基苯基）-3-氰基吡啶 具有显著的抗肿瘤细胞增殖活性,IC₅₀值达纳摩尔级水平,明显优于阳性对照药MX-58151。     

头孢替唑钠的合成工艺研究

目的 改进头孢替唑钠的合成工艺。 方法 以7-氨基头孢烷酸 （7-ACA）为起始原料,与1H-四氮唑乙酸-1,3,4-噻二唑-2-硫酯（2）反应得中间体7-（1H-四氮唑乙酰氨基）头孢烷酸（3）,以甲磺酸为催化剂,3与2-巯基-1,3,4-噻二唑经亲核取代反应制得头孢替唑酸（4）,4与碳酸氢钠反应得到目标化合物。结果与结论 目标化合物的结构经¹H-NMR 和 HR-MS 确证,改进后的合成工艺操作简便,总收率达69.6%,降低了成本,有利于工业化生产。     

具有高同位素丰度氘标记的4′-羟基双氯芬酸的合成

目的 设计合成非甾体类抗炎镇痛药双氯芬酸的活性代谢物 4′-羟基双氯芬酸的药物标准品—含 4 个氘原子标记的4′-羟基双氯芬酸。方法 以氘标记苯乙酸为起始原料,经取代、酰胺化反应得4个氘原子标记的中间体4;再以苯酚为原料,经 2 步反应得中间体7;中间体4 与中间体 7 经 Ullmann 缩合、脱甲基、水解反应得目标产物—氘标记的 4′-羟基双氯芬酸（10）。结果与结论 目标化合物的总收率为15.1%,其结构经¹H-NMR 和 MS 谱共同确证,最终产物的同位素丰度超过了98%;化学纯度经 HPLC 测定达 98.5%。     

卡培他滨的合成工艺改进

目的 改进抗肿瘤药物卡培他滨的合成工艺。方法 以5-氟胞嘧啶为原料,经硅醚化后,与 5´-脱氧-1´,2´,3´-三-乙酰基-D-核糖缩合,再经酰胺化、水解制得卡培他滨。结果与结论 目标化合物的结构经¹H-NMR、IR、MS 谱确证,总收率为70.0%,改进后的工艺,简化了实验操作,解决了重金属超标问题,有利于工业化生产。     

米力农的合成工艺改进

目的 研究强心药物米力农的合成工艺。^方法 以4-甲基吡啶为起始原料,经乙酰化、缩合及环化3步反应制得目标化合物米力农。^{结果与结论} 目标化合物的结构经IR和1H-NMR谱数据确证。改进后的工艺,操作简便,原料和试剂价廉易得,总收率为52.9%,适合工业化生产。     

L-蛋氨酸类似物 L-2-氨基-４-叠氮基丁酸的合成

目的 优化L-2-氨基-４-叠氮基丁酸的合成工艺。方法 以L-蛋氨酸为起始原料经硫甲基化、水解一锅法合成L-2-氨基-4-羟基丁酸（2）,2在浓盐酸中环合得到重要中间体α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐（3）,3 经溴代开环、成酯、叠氮化、水解4步反应制得目标产物。结果与结论 以L-蛋氨酸为起始原料,经 6 步反应合成目标产物,其结构经¹H-NMR 和 IR 谱确证。该合成方法原料易得、条件温和、操作简单、易于中试放大。     

脂蛋白酶A2抑制剂darapladib的合成工艺研究

目的改进脂蛋白酶A2抑制剂darapladib的合成方法。方法以对甲酰基苯硼酸(2)为原料,经醛胺缩合、氢化还原和Suzuki偶联一锅法合成N,N-二乙基-N’-(4’-三氟甲基-4-联苯基甲基)-1,2-乙二胺(4);以己二酸二甲酯(5)为原料,经Dieckmann缩合环化、杂环化和硫醚化制得[2-(4-氟苄硫基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-环戊并嘧啶-1-基]乙酸(8);中间体8与4经酰胺化缩合制得darapladib。结果与结论 Darapladib及关键中间体的结构经1H-NMR谱确证,合成darapladib的4步反应总收率达49.8%(以己二酸二甲酯计)。本合成路线具有原料易得、工艺简单、收率高等优点,适合于规模化制备。     

依诺格雷的合成工艺研究

目的研究依诺格雷的合成工艺。方法以3,4-二氟苯胺为起始原料,经取代、环合、氧化、成酯、环合、脱保护、取代等8步反应制得关键中间体3-(4-氨基苯基)-6-氟-7-甲氨基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(13);以2-氯噻吩为原料,经取代和两步氨解制得中间体5-氯噻吩-2-磺酰胺基甲酸乙酯(4);中间体13与中间体4经氨解反应制得目标化合物。结果与结论目标化合物的结构经1H-NMR、13C-NMR、MS等确证。总收率达19.6%(以3,4-二氟苯胺计)。与文献报道的工艺比较,该路线操作简便、条件温和、反应时间缩短,有利于工业化生产。     

莫扎伐普坦的合成工艺研究

目的 研究莫扎伐普坦的合成工艺.方法 以邻氨基苯甲酸甲酯为起始原料,经Ⅳ-磺酰化、烃化、环合、脱羧、M甲基化、还原胺化等反应制得关键中间体8;以对氨基苯甲酸甲酯为原料,经Ⅳ.酰化、酯水解和酰氯化制得另一中间体11;8与11于丙酮中反应制得目标化合物.结果与结论 目标化合物的结构经1H-NMR、MS等确证.总收率达14....     

3-取代苯基苯并吡喃酮类化合物 的设计合成及抗肿瘤活性

目的 在7-甲氧基或7-羟基苯并吡喃酮的3位引入各种取代苯基,以发现抗肿瘤活性更强的异黄酮类化合物。方法 以丹皮酚和甲酸乙酯为原料,经多步反应制得关键中间体3-碘-7-甲氧基苯并吡喃酮(5),再经Suzuki coupling反应制得目标化合物,通过1H-NMR、MS和IR方法确定目标化合物的结构,部分化合物还进行了13C-NMR测定。选择人结肠癌细胞株HCT116和人肝癌细胞株7721为试验瘤株,以姜黄素和大豆异黄酮为阳性对照测定体外抗肿瘤活性。结果 设计合成的20个新目标化合物均有一定的体外抗肿瘤活性,其中化合物6, 9, 16和19的活性较好,与对照品姜黄素的IC50值相当, 明显优于对照品大豆异黄酮的IC50值。结论 可以通过引入不同的3-取代苯基改变异黄酮类化合物的抗肿瘤活性;在这类化合物的3位苯基上引入甲基、甲氧基或三氟甲基体积较小的基团似乎有利于其抗肿瘤活性。 关键词：化学合成; 苯并吡喃酮; Suzuki coupling偶联反应; 抗肿瘤活性     

2-(3-氰基-4-羟基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成

目的优化非布司他关键中间体2-(3-氰基-4-羟基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(4)的合成方法。方法采用"一勺烩"方法,以4-羟基苯甲腈为起始原料,首先与硫氢化钠和无水氯化镁在N,N-二甲基甲酰胺中反应,所得中间体不经分离,直接加入2-氯乙酰乙酸乙酯进行环合反应,得到2-(4-羟基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(2);然后通过六亚甲基四胺/三氟乙酸进行Duff反应,得到2-(3-甲酰基-4-羟基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(3);再经盐酸羟胺/甲酸/甲酸钠体系脱水得到目标化合物。结果经四步反应合成非布司他关键中间体4,总收率为22.6%,其结构经核磁共振氢谱、质谱确证。结论改进后的工艺终产品无需柱色谱纯化,适合工业化生产。     

MGCD0103的合成工艺改进

目的改进MGCD0103的合成工艺。方法以3-乙酰吡啶为原料,与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛缩合后,与4-胍基甲基-苯甲酸环合,再与邻苯二胺缩合得到MGCD0103。结果与结论目标化合物经1H-NMR和MS鉴定,改进后的工艺合成路线缩短、反应条件温和,总收率为42%(以3-乙酰吡啶计,提高了16%),生产成本显著降低,更适合工业化生产。     

富马酸比索洛尔的合成工艺改进

目的改进富马酸比索洛尔的合成方法。方法以3-(异丙基氨基)丙烷-1,2-二醇为起始原料,经成环、对甲苯磺酰化、偶合、开环及成盐5步反应制得富马酸比索洛尔。结果与结论目标化合物及中间体的结构经1H-NMR、MS谱等确证。新合成路线操作简便,反应条件温和,总收率为36%,适合工业化生产。目标物经HPLC法检测纯度达99.4%,单个杂质含量小于千分之一,符合中华人民共和国药典标准。     

利培酮的合成

目的研究利培酮的合成工艺。方法以4-哌啶甲酸为原料，经氨基保护及氯代得到1-乙氧甲酰基-4-哌啶甲酰氯（3）-3与1．3-二氟苯经傅-克酰基化、脱氨基保护、肟化、环合、成盐得到6-氟-3-（4-哌啶基）-1,2-苯并异唔唑盐酸盐（7）。7和3-（2-氯乙基）-6，7，8,9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮在碱催化下缩合得到利培酮（1）。结果与结论合成的利培酮经^1H-NMR、^13C-NMR、MS确证结构．总收率21．5%。该合成工艺原料价廉易得、操作简便，适合工业化生产。     

抗肿瘤药物苹果酸舒尼替尼的合成

目的 合成抗肿瘤药物苹果酸舒尼替尼。方法 以乙酰乙酸叔丁酯为起始原料，通过Knorr吡咯合成法、脱叔丁氧羰基、Vilsmeier甲酰化、酯水解反应得中间体5-甲酰基-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸（6），6与碳酰二咪唑反应生成酰基咪唑，不经分离直接用“一锅煮”方法与5-氟吲哚啉-2-酮和2-(二乙氨基)乙二胺缩合，最后成盐得到苹果酸舒尼替尼。 结果与结论 合成的苹果酸舒尼替尼经核磁共振、质谱和元素分析确证结构，总收率达28%。