4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酸的合成工艺改进研究

目的对4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酸的合成工艺条件进行优化。方法以1-脒基吡唑盐酸盐和乙氧基甲叉基丙二酸二乙酯为起始原料,在三乙胺催化下环合得到中间体4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯,再经过氢氧化锂在四氢呋喃–水混合溶剂中水解得到目标化合物。结果合成了目标化合物,经MS、1H-NMR确证了结构,质量分数为99.5%,本合成工艺的总收率为87%。结论该合成工艺具有操作简单、反应条件温和、成本低、产率和纯度较高等优点,适合工业化生产。     

甲基喹啉酮乙酸类化合物的合成及其 醛糖还原酶抑制活性

目的 合成甲基喹啉酮乙酸类化合物,并评价其对醛糖还原酶的抑制活性。方法 以甲基苯胺为起始原料,经加成、水解、环合、烃化、缩合、水解6步反应得到相应的目标化合物。以依帕司他为阳性对照药,采用大鼠晶状体醛糖还原酶对目标化合物醛糖还原酶抑制活性进行初步评价。结果 合成了26个目标化合物,均未见文献报道,目标化合物的结构经核磁共振氢谱和红外光谱确证;6-甲基系列化合物活性均较好,特别是化合物VI ₆（IC₅₀=0.088 μmol.L^-1）活性最好,与依帕司他相当;8-甲基系列化合物活性较弱,只有化合物VI₁₅和VI₂₃活性相对较好,IC₅₀值分别为3.379 、3.055 μmol.L^-1。结论 甲基喹啉酮乙酸类化合物作为新型醛糖还原酶抑制剂,其构效关系值得进一步研究。     

3-苯甲酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性

目的 设计合成3-苯甲酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮衍生物,并评价其抗肿瘤活性。方法 以取代苯乙酮为原料,首先与碳酸二乙酯经Claisen缩合得到相应的取代β-酮酸酯,再与取代水杨醛经Knoevenagel缩合,同时环合得到目标化合物。采用人急性早幼粒白血病细胞HL-60及人乳腺癌细胞T47D对部分目标化合物的抗肿瘤活性进行初步评价。结果 合成了18个目标化合物,其中13个未见文献报道,目标化合物的结构经核磁共振氢谱和红外光谱确证。化合物III₁₅对人乳腺癌细胞T47D的抑制活性较强,IC₅₀值为38 μmol.L^-1;化合物III₁、III₂、III₁₅对人急性早幼粒白血病细胞HL-60的抑制活性较好,IC₅₀值分别为37、36、16 μmol.L^-1。结论 3-苯甲酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮衍生物作为新型肿瘤抑制剂,其构效关系值得进一步研究。     

顶空GC法测定奥替溴铵中有机溶剂残留量

目的:建立奥替溴铵中甲醇、三氯甲烷、环己烷、丙酮、乙酸乙酯5种有机溶剂残留量检测方法。方法:采用顶空气相色谱法,载气为氮气,FID检测器,色谱柱为DB-624毛细管柱,程序升温,外标法测定了奥替溴铵中5种有机溶剂的残留量。结果:5种有机溶剂完全分离,分别在考察浓度3.04～48.64,0.51～8.10,0.40～6.48,4.12～65.92,4.26～68.16μg·ml^-1范围内具有良好的线性关系,r分别为0.999 3,0.999 9,0.999 4,0.999 6,0.999 7,平均回收率依次为95.4%,85.2%,83.5%,90.3%,87.3%,RSD分别为2.4%,2.9%,3.5%,2.7%,3.1%（n=9）,最低检测限分别为0.12,0.09,0.23,0.04,0.05μg·ml^-1。结论:该方法简便、准确,可用于奥替溴铵中几种残留溶剂的同时检测。     

HPLC法测定非布司他的含量及有关物质

目的建立测定非布司他原料药含量和有关物质的HPLC方法。方法采用Diamond ODS-C18色谱柱(200 mm×4.6 mm,5μm),流动相为甲醇-乙腈-质量分数为0.05%的磷酸溶液(体积比为24∶46∶30),流速为1.0 mL.min-1,UV检测波长为315 nm,柱温为35℃。结果非布司他在15.7~94.3 mg.L-1内线性关系良好(r=0.999 8),平均回收率为100.5%(RSD=1.0%)。非布司他和其有关物质得到良好分离,检测限为0.5 ng。结论 HPLC法可用于非布司他含量测定和有关物质检测。     

马来酸桂哌齐特的合成

目的 改进马来酸桂哌齐特的合成方法。方法 以四氢吡咯为原料,与氯乙酰氯酰化得到中间体N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯(1);以(E)-3,4,5-三甲氧基肉桂酸为原料,与特戊酰氯成混合酸酐后再与无水哌嗪进行单酰化反应制得中间体(E)-1-(3,4,5-三甲氧基)肉桂酰基哌嗪(2);中间体1与中间体2发生烃化反应制备桂哌齐特游离碱(3),3与马来酸成盐得目标化合物。结果与结论 以(E)-3,4,5-三甲氧基肉桂酸计,经3步反应合成了马来酸桂哌齐特,总收率为68.88%,其结构经1H-NMR、MS谱确证。     

3-(4-甲磺酰氨基/乙酰氨基)苯甲酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮类化合物的设计、合成及α-糖苷酶抑制活性

目的: 在研究非糖类α-糖苷酶抑制剂的过程中,发现3-(4-苯磺酰氨基)苯甲酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮类化合物具有显著的α-糖苷酶抑制活性。为进一步探讨该类化合物的构效关系,将4-位的苯磺酰氨基替换为甲磺酰氨基和乙酰氨基,合成3-(4-甲磺酰胺基/乙酰基)苯甲酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮类化合物,并评价其α-糖苷酶抑制活性。 方法: 以4-硝基苯甲酸为原料,经氯代、酰化、水解、还原反应制得4-氨基-β-氧代苯丙酸乙酯,与甲磺酰氯/乙酰氯经酰化反应得4-甲磺酰氨基/乙酰氨基-β-氧代苯丙酸乙酯,再与取代水杨醛经Knoevernagel缩合,同时环合得到目标化合物。采用酵母α-葡萄糖苷酶对所合成的目标化合物进行α-糖苷酶抑制活性评价。 结果: 合成了22个目标化合物,结构经1H-NMR和IR确证。大部分3-(4-甲磺酰氨基/乙酰氨基)苯甲酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮类化合物未表现出α-糖苷酶抑制活性,只有化合物3-(4-甲磺酰氨基)苯甲酰基-6,8-二叔丁基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(10f)表现出良好的α-糖苷酶抑制活性,IC50值为10.16 μmol﹒L-1。 结论: 对于3-苯甲酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮类化合物,其苯甲酰基以4-位甲磺酰氨基/乙酰氨基取代对该类化合物的α-糖苷酶抑制活性不利,该类化合物的构效关系值得进一步研究。     

来氟米特的合成工艺研究

以乙酰乙酸乙酯与原甲酸三乙酯为起始原料,经缩合得到相应的乙氧亚甲基衍生物,然后与盐酸羟胺环合形成５－甲基异恶唑－４－甲酸乙酯,再通过水解、氯化得到酰氯,最后与４－三氟甲基苯胺反应得到来氟米特,总收率为３２．２％。     

2例急性毒鼠强中毒抢救成功报告

毒鼠强又名没鼠命 ,属剧毒类 ,对哺乳动物的毒性较氰化钠高 80倍。因其对人、畜毒性大 ,又可造成 2次中毒 ,国内外已严禁用作杀鼠剂 ,但近年来由于不法商贩违禁生产、销售和使用 ,国内已有多起毒鼠强恶性中毒事件 [1 ]。据我市近两年食物中毒报告统计 ,发生毒鼠强中毒 3起 ,中毒 13人 ,死亡 2人。 2 0 0 1年 5月 1日 ,我市发生 2例毒鼠强中毒抢救成功 ,报告如下。1　病例简介　　例 1:患儿 ,女 ,11岁。以频繁呕吐、抽搐、昏迷入院。入院查体 :T36 .3℃ ,P80次 / min,呼吸 2 2次 / min,BP15 / 10 k Pa。　　发育正常 ,营养中等、神志恍惚、…