喹诺酮抗肿瘤活性及构效关系研究进展

通过对喹诺酮的N-1、C-2、C-3、C-6和C-7位等进行结构改造,成功地将其经典的抗菌作用转化为对哺乳动物的细胞毒性,并筛选出若干具有潜在抗肿瘤活性的化合物,其中有数个候选物已处于临床研究或临床前评价阶段.本文综述了近年来喹诺酮在抗肿瘤活性及其构效关系、作用机制等方面的研究进展.     

广谱喹诺酮类抗菌药巴罗沙星

巴罗沙星为一广谱氟喹诺酮类抗菌剂 ,对革兰氏阳性和阴性菌均具有优秀的抗菌作用 ,其中对临床分离的MSSA、MRSA、表葡菌、肺炎链球菌和酿脓链球菌的MIC90 分别为 0 2、6 2 5、0 2、0 3 9和 0 3 9μg/mL ,其活性是氧氟沙星、环丙沙星的 4～ 16倍 ,与司帕沙星相当。对耐环丙沙星的葡萄球菌属的MIC90 为 6 2 5 μg/mL,其活性是氧氟沙星、环丙沙星的 8～ 16倍 ,司帕沙星的 2倍。在日本进行的临床研究表明 ,总有效率 87 3 % ( 15 5 5 / 1782 ) ,其中对肺炎、肺化脓症的有效率为 94 8% ( 14 6/ 15 4) ,特别是对枝原体肺炎 ( 3 7例 )和衣原体肺炎 ( 4例 )全部有效。不良反应发生率 3 8% ( 75 / 1974) ,与其它同类产品相当。     

喹诺酮在治疗军团菌感染中的潜在优势

在第一次军团菌感染暴发流行期间,并未经过严格的常规临床试验检验的红霉素却成为治疗该感染性疾病的选择药物。随着红霉素治疗失败率的上升、不良反应的增多以及药物相互作用等问题的不断出现,人们在20世纪90年代开始考虑用其他药物(如新大环内酯类和喹诺酮类)替代红霉素治疗军团菌感染。19项体外细胞内模型和7项动物模型试验的比较结果显示,喹诺酮类对军团菌的体内外活性均优于大环内酯类。458例军团菌感染者参与的3项非随机临床对照试验显示,与大环内酯类(红霉素、克拉霉素,未涉及阿奇霉素)相比,喹诺酮类(主要是左氧氟沙星)无论在退热时间、住院时间或是对相关并发症的控制等方面都更具潜在优势。鉴于此,作者推荐用喹诺酮类代替红霉素来对付军团菌感染。     

新的抗革兰阳性菌抗生素的药物经济学

革兰阳性耐药菌,如耐甲氧西林金葡菌(MRSA)、耐万古霉素肠球菌(VRE)和耐青霉素肺炎链球菌感染等已经成为临床医师必需经常面对的棘手问题,这也迫使药物化学家加快了研制能有效对付这些革兰阳性耐药菌感染的新抗生素的步伐.本文根据近年来已上市和即将上市的新抗生素(包括氟喹诺酮类、脂肽类、噁唑烷酮类和糖肽类等)的生物学性质(如抗菌谱、抗菌活性、耐药性,疗效、作用靶点和安全性)的不同以及临床医师在选择治疗方案时必须考虑的其他各种因素,对这些新药在治疗革兰阳性耐药菌感染时的药物经济学及其彼此的差异进行了综述,为临床医师选择最佳治疗方案提供参考.     

吉米沙星的皮肤不良反应

许多抗生素类药物都可引起皮肤不良反应,研究者们在吉米沙星的初期临床研究中也观察到了此迹象.随后进行的研究及分析结果均表明,吉米沙星引发的皮肤反应为轻、中度自限性斑丘疹,并且最常见于疗程>7d(非批准疗程)的患者.采用5 d和7 d疗程分别治疗慢性支气管炎急性发作(AECB)和社区获得性肺炎(CAP)时,吉米沙星引起的药疹发生率与其他氟喹诺酮类药物相当,而且低于其他常用于社区感染的抗生素类药物,如甲氧苄啶.磺胺甲口恶唑和头孢类抗生素.与吉米沙星治疗相关的药疹无交叉或亚临床致敏作用,也不会引起任何系统性疾病,如Stevens-Johnson综合征或中毒性表皮坏死症等.本文对吉米沙星的临床研究进行了综述,为本品短程疗法对付AECB和CAP提供佐证.     

与氟喹诺酮疗法相关的血糖异常

本文对17 108例在接受氟喹诺酮类或头孢曲松治疗后72 h内出现血糖异常的住院患者进行了回顾性分析和比较.结果表明,加替沙星、左氧氟沙星、环丙沙星和头孢曲松组出现血糖异常的发生率分别为1.01%(76/7 540),0.93%(11/1179),0(0/545)和0.18%(14/7 844),其中加替沙星组和左氧氟沙星组的血糖异常发生率之间无显著性差异(P=0.8).氟喹诺酮组的总体发生率(0.94%,87/9 264)高于头孢曲松组.在101例出现血糖异常的病例中,低血糖和高血糖分别为9例(9%)和92例(91%).总之,氟喹诺酮疗法可能引起血糖异常,尤其是那些有糖尿病和接受磺酰脲治疗的患者,临床医师务必对此有所了解.     

治疗革兰阳性菌严重感染的抗生素新进展

鉴于主要的革兰阳性致病菌葡萄球菌和链球菌耐药性的不断增加,加之目前临床上缺乏能有效治疗耐药菌感染的新抗生素,故开发能够有效对付这些耐药菌感染的新药已迫在眉睫.近年来被批准用于临床的新抗生素有利奈唑胺(第一个用于临床的(噁)唑烷酮类药物)、达托霉素(第一个用于临床的脂肽类药物)、泰利霉素(由克拉霉素衍生而来的酮内酯类药物)和替加环素(静注用广谱四环素类药物).处于临床研究阶段的新抗生素有ceftobiprole(对耐甲氧西林葡萄球菌具有活性的广谱头孢菌素类药物)、DX-619和WCK-771(二者均为对耐喹诺酮葡萄球菌具有活性的喹诺酮类抗菌药)、奥利万星和dalbavancin(二者均为新糖肽类药物)以及iclaprim(二氨基嘧啶类药物).处于临床前研究阶段的用于治疗革兰阳性菌感染的新抗生素有喹啉-萘啶类抗生素(quinlline-naphthyridines:作用于新的DNA促旋酶位点)、新的喹诺酮类(具有强抗菌活性)、肽脱甲酰化酶抑制剂、林可酰胺类、(噁)唑烷酮类、脂肽类以及头孢菌素类衍生物,其中,部分化合物有望成为治疗葡萄球菌和肺炎链球菌感染的候选药物.     

6-氨基喹诺酮的结构改造与抗HIV活性

6-氨基喹诺酮对HIV具有完全不同于已知抗HIV药物的作用机制,其先导物WM5对HIV-1复制周期中的关键步骤--Tat介导的长末端重复序列的转录具有抑制作用.在WM5结构的基础上,人们设计和合成了各种系列的6-氨基喹诺酮衍生物.抗病毒活性测定结果表明,衍生物26c,26e,26i和26j对HIV具有很强的抑制作用,对MT-4,PBMCs和CEM细胞系的EC50为0.0087～0.7μg/mL,并具有阳性Sl,其中26e和26i对CEM细胞系的SI＞1 000.加入时间试验证实了6-氨基喹诺酮的作用机制,即抑制HIV复制周期中的整合后阶段.此外,本文初步总结了6-氨基喹诺酮对HIV的构-效关系和结构-细胞毒性关系.     

喹诺酮抗分枝杆菌活性及其构效关系研究进展

随着耐药结核病(尤其是耐多药结核病)发病率的不断上升以及结核病与AIDS病的并发,结核病疫情再度上升,成为全球重大公共卫生问题。作为二线抗结核病药物,氟喹诺酮类药物具有一定优势,它们在临床治疗耐多药结核病以及对不能耐受一线抗结核病药物的患者治疗中扮演着重要角色。本文综述了近年来喹诺酮(包括氟喹诺酮、6-非氟喹诺酮和非经典喹诺酮)在抗分枝杆菌活性及其构效关系方面的研究进展。     

佳诺沙星的合成与抗菌作用

佳诺沙星(garenoxacin,1)是第一个对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌以及非典型病原体具有优良广谱活性的6-去氟喹诺酮类抗菌药.本文分7-溴喹诺酮、二氢异吲哚和佳诺沙星三个部分归纳总结了它的合成方法.同时也概述了它对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌和衣原体、支原体等典型病原体的抗菌作用,并与其他氟喹诺酮类抗菌药进行比较.