吉米沙星关键中间体4-氨甲基吡咯烷-3-酮-O-甲基肟 二盐酸盐的合成方法改进

目的 合成抗菌药吉米沙星关键中间体4-氨甲基吡咯烷-3-酮-O-甲基肟二盐酸盐。方法 以甘氨酸乙酯盐酸盐为原料,依次经加成、BOC保护氨基、Dieckmann环化、NaBH4还原羰基、LiAlH4还原氰基、BOC保护氨甲基、氧化、肟化、脱BOC保护等9步反应制得目标化合物。结果与结论 合成的目标化合物经1H-NMR和MS谱确证结构,总收率由25.8%提高至39.6%。该合成工艺省去了文献方法中对中间体4和6的柱色谱分离,不经纯化直接用于下步反应,简化了操作步骤。     

氟喹诺酮对映体的高效液相色谱分离法

氟喹诺酮是一类广泛用于临床的抗菌化疗药物。近年来,新氟喹诺酮的研发日新月异,迄今已有7000多个类似物被合成。以外消旋体、非对映异构体或纯对映体存在的不同氟喹诺酮（FQ）的结构中含有1个或2个手性中心。在临床应用和药学领域,必须建立一套行之有效的分析程序对氟喹诺酮进行质量控制以及药动学和药效学的研究。本文重点讨论了利用衍生法和配位体交换（LE）或手性液相色谱等技术对氟喹诺酮对映体进行高效液相色谱（HPLC）分离的方法。     

氟喹诺酮类抗菌药那氟沙星

那氟沙星是日本大冢公司于20世纪80年代初研制开发的第三代喹诺酮类抗菌药。本品对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌和耐药菌等具有广谱抗菌活性,目前在临床上是以1％的软膏用于治疗痤疮等皮肤感染。本文比较系统地总结了那氟沙星的制备方法、药效学、毒理学、药动学和临床研究等方面的研究进展。     

氟喹诺酮：一类重要的抗结核药物

从上世纪80年代开始,随着耐药结核病（尤其是耐多药结核病）发病率的不断上升以及结核病与AIDS病的相互结合,结核病疫情再度上升,成为全球重大公共卫生问题和社会问题。WHO于1996年推出的耐药结核病治疗指南明确把氟喹诺酮类药物作为二线抗结核病药物,与其他抗结核药物联合使用治疗耐多药结核病以及对不能耐受一线抗结核药物的患者使用。但由于伦理学等原因,这类药物同传统抗结核药物一样也无法进行单药的现代临床试验,因此,其抗结核作用的基础研究在指导临床医师合理用药等方面显得尤为重要。本文从氟喹诺酮单独使用及其与其他抗结核药物联合使用时对细胞外和巨噬细胞内分枝杆菌的体外活性方面比较全面地评价了这类药物的抗结核作用。     

7-(取代-5-氮杂螺[2,4]庚烷-5-基)喹诺酮类化合物的合成与抗菌作用

为寻找新的广谱、高效、低毒喹诺酮类抗菌药物,本文设计合成了9个7-(7-甲基氨甲基-5-氮杂螺2,4庚烷-5-基)-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-1,8-萘啶-3-羧酸及其类似物,其结构均经1H-NMR、MS所确证,并测定了它们的体外抗菌活性。结果表明,9个目标物均具有广谱活性,其中化合物23、26、27对10株革兰氏阳性菌的MIC值为0.01～0.12μg/ml,其活性远优于对照药加替沙星(MIC值为0.12～1μg/ml)和环丙沙星(MIC值为0.25～4μg/ml)。对10株革兰氏阴性菌的MIC值为0.01～2μg/ml,其活性基本与对照药相当或更优。     

妥舒沙星前药的合成及其体内抗菌活性

分别以N-叔丁氧羰基-L-亮氨酸(L-缬氨酸)和妥舒沙星盐酸盐为原料,经缩合后在盐酸中水解得到含有L-亮氨酰基或L-缬氨酰基的2种妥舒沙星前药的盐酸盐(1a,b)。测定了它们及对照药对小鼠腹腔感染不同细菌的体内保护疗效,结果表明,1b对肺炎链球菌9798和金葡球菌15的体内活性均弱于对甲苯磺酸妥舒沙星(TSFX·TosOH);1a对肺炎链球菌9798、金葡球菌15和金葡球菌01193的体内活性均强于TSFX·TosOH。1a具有潜在的开发价值,值得进一步深入评价。     

7-(7-氨甲基-5-氮杂螺［2,4］庚烷-5-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸及其类似物的合成与抗菌作用7-(7-氨甲基-5-氮杂螺［2,4］庚烷-5-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸及其类似物的合成与抗菌作用

目的寻找新的广谱、高效、低毒喹诺酮类抗菌药物。方法设计合成7-(7-氨甲基-5-氮杂螺［2,4］庚烷-5-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸及其类似物,测定其体内外活性。结果共合成了20个新化合物,经¹HNMR,MS和HRMS确证其结构。其中5个目标化合物(22～26)有广谱活性,尤其对革兰氏阳性菌具有很强的活性。其中化合物24对所试的13株革兰氏阳性菌的MIC值均0.03 mg·L^-1,其活性优于对照药克林沙星和加替沙星,对所试的6株革兰氏阴性菌,其活性相当于或低于对照药。结论化合物(22～26)值得进一步评价。     

5-氨基-8-甲氧基-喹诺酮类的合成及其体外抗菌作用

以1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯为起始原料依次经过硝化、还原和水解三步反应制得5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，然后分别与2（R）-（-）／2（S）-（＋）或2（R，S）-甲基哌嗪缩合，得到3种目标化合物（5a、5b和5c）。测定它们对20株临床分离和标准革兰阴性菌和标准革兰阳性菌的最低抑菌浓度。结果表明，5a和5b的体外抗菌活性与外消旋体5c基本相当。     

烯二炔类抗肿瘤抗生素全合成研究Ⅴ.通过分子内的偶联反应合成十元环状烯二炔

以顺式1，2-二氯乙烯为原料，经六步反应，得到与芳环骈连的共轭环状烯二炔，本文首次以分子内的偶联反应作为环合反应来合成环状烯二炔。     

氟喹诺酮在治疗呼吸道感染中的合理应用

呼吸道感染对公共卫生的影响日益严重,其中下呼吸道感染是导致严重疾病和死亡的主要原因之一。临床上的绝大多数抗生素处方与呼吸道感染有关,这可能是细菌的耐药性在社区和院内迅速增加之故。因此,这又成为促进药物化学家加快研发新药物(如新氟喹诺酮)的主要推动力。新氟喹诺酮对大多数重要的呼吸道感染病原菌(包括典型和非典型病原菌)具有良好的抗菌活性,其药效学和药动学性质对它们的临床疗效和细菌学效果具有非常重要的影响。该类药物具有浓度依赖性杀菌作用和持续性抗菌后效应,而且其性价比也颇高。在达到同样目的的情况下,氟喹诺酮疗法具有治疗费用低廉的特点。各种临床治疗指南均将氟喹诺酮列为下呼吸道感染(LRTIs)经验疗法中可选择的药物之一。本文综述了近年来新氟喹诺酮细菌学和临床疗效方面的最新数据,并分析了过度使用该类药物的潜在危害。