基于过氧键裂解的青蒿素抗疟机制量子化学研基于过氧键裂解的青蒿素抗疟机制量子化学研究

目的研究青蒿素类衍生物的抗疟作用机制。方法电子结构计算在B3LYP/6-31G*水平进行，反应路径计算在HF/STO-3G水平进行。结果过氧桥键是青蒿素类化合物的活性中心，在Fe^{2+影响下过氧键逐渐裂解，两个氧原子与Fe2+以共价键结合形成环状加成产物。结论青蒿素类衍生物可与亚铁血红素形成加成产物。}     

联合应用青蒿素类化合物抗肿瘤研究进展

目的:探讨联合应用青蒿素类化合物抗肿瘤的意义。方法:通过PubMed检索系统搜索近年来国内、外发表的有关青蒿素类化合物联合其他化合物抗肿瘤的文献,对其进行归纳、整理。结果:青蒿素类化合物与多种化合物,如氨乙酸硫酸亚铁、顺铂、卡铂、吉西他滨、环磷酰胺等联合使用,均具有一定的抗肿瘤增效作用。结论:青蒿素类化合物自身毒性小,与多种化合物联合应用具有增效作用,因此研究联合应用青蒿素类化合物抗肿瘤的课题值得关注。     

具有免疫抑制作用的含有聚乙二醇基的青蒿素衍生物的合成

目的寻找免疫抑制活性更高的青蒿素类化合物。方法以二氢青蒿素为原料，通过缩合、酯化反应合成两类含有聚乙二醇基的青蒿素衍生物，测定它们对体外T细胞和B细胞增殖的抑制活性。结果合成了23个含有聚乙二醇基的青蒿素衍生物(2a～2f，3a～3d，4a～4f，6a，6b和7a～7g)，通过¹H NMR和元素分析确定其化学结构。结论这些化合物都有一定的体外免疫抑制活性。青蒿素母核对称取代2和6的活性高于青蒿素母核单取代的3，4和7。化合物2a～2f的活性比青蒿素、青蒿琥酯高。     

青蒿素类衍生物抗炎免疫抑制活性研究进展

青蒿素类衍生物具有抗炎和免疫抑制活性。临床研究结果表明,青蒿素类衍生物对各类红斑狼疮、皮炎及关节炎有效;研究表明,青蒿素类衍生物在多种疾病动物模型上具有抗炎和免疫抑制活性。为了研究和获得免疫抑制活性更高的化合物,一系列经过结构改造后合成的新型青蒿素类化合物相继被报道。但到目前为止,有关青蒿素类衍生物免疫抑制活性的作用机制尚不清楚。本文主要综述了近年来青蒿素类衍生物抗炎和免疫抑制药理作用及其作用机制的研究进展。     

青蒿素类衍生物抗肿瘤研究进展

青蒿素类药物是很好的抗疟药物,近年来大量体内、外研究显示青蒿素具有良好的抗肿瘤活性。大多数肿瘤细胞表面有高浓度的转铁蛋白受体,因此与正常细胞相比,细胞内含有更多的亚铁离子,青蒿素与亚铁离子反应生成自由基,可以选择性的杀伤肿瘤细胞。G1期细胞的转铁蛋白受体表达和铁离子摄入都显著增多,青蒿素类药物在此期诱导细胞凋亡,其具体作用靶点和机制还有待进一步研究,青蒿素衍生物还具有抗肿瘤血管生成活性。将青蒿素类药物与转铁蛋白上的糖基共价结合的复合体,可以将铁离子和青蒿素同时摄入肿瘤细胞,增强了青蒿素的高效性和靶向性。     

青蒿素类化合物抗肿瘤研究进展

青蒿素类化合物是一类有效的抗疟疾药物,近年来研究显示该类化合物也具有良好的抗肿瘤作用。其抗肿瘤机制主要包括铁参与的氧化应激反应、阻滞细胞周期、诱导细胞凋亡以及抗新生血管生成等。由于青蒿素类化合物对正常组织细胞毒性小,且对多药耐药的肿瘤细胞仍然有效,因此,开发该类化合物作为新型的抗肿瘤药物具有广阔前景。     

青蒿素类化合物及其转化产物体外活性筛选方法的探讨

寻找一种青蒿素类化合物新型、快速的体外活性筛选方法。针对青蒿素类化合物抗疟活性的作用机制为产生的活性氧的特点,采用比色法和化学发光法分析比较了该类化合物活性氧的释放量。在pH10.2条件用比色法测得的各化合物所释放的活性氧量无明显差别。在pH7．4条件下该类化合物不能产生活性氧。化合物和氯化血红素结合后可放出活性氧,用化学发光法测得化合物释放的活性氧量有明显区别。结果表明用化学发光法测定该类化合物与hemin结合后活性氧释放是一种与该类药物体内活性机制相一致的活性分析新方法。     

青蒿素类药物作用机制的探讨

具有过氧基团结构的青蒿素类化合物主要用于耐药性疟原虫感染治疗，但其作用机制尚未明确。本文根据有关文献的报道，对青蒿素类化合物体内作用的机制进行了探讨，并介绍了一些新的研究结果和研究热点。     

查耳酮类化合物合成及抗乳腺癌活性研究

目的 设计、合成并筛选具有抗乳腺癌活性的查耳酮类化合物。方法 利用Claisen-Schmidt 羟醛缩合反应,合成了一系列的查耳酮类化合物,并通过MTT法测试化合物抗乳腺癌活性。结果 合成了36个查耳酮类化合物,其结构均通过¹H-NMR和¹³C-NMR进行了表征。初步生物活性结果表明大部分目标分子查耳酮对MCF-7有较强的抑制活性,对MDA-MB-231也展现出了中等的抑制活性,其中化合物27(IC₅₀=11.3 μmol·L^-1)对MCF-7的抑制活性是他莫昔芬的1.5倍,同时这些查尔酮类化合物对正常细胞均没有毒性。结论 本研究为开发具有抗乳腺癌活性的查耳酮类化合物提供了参考和依据。     

青蒿素及其转铁蛋白复合物靶向治疗肿瘤研究进展

［摘要］研究显示，青蒿素类药物具有良好的抗肿瘤活性。由于肿瘤细胞铁含量较正常细胞高，而青蒿素可与细胞内亚铁离子产生氧化应激作用，生成大量自由基，对肿瘤细胞产生选择性杀伤作用。在青蒿素抗肿瘤作用中，转铁蛋白和转铁蛋白受体发挥重要作用。近年来，将青蒿素类药物与转铁蛋白或转铁蛋白受体结合后，可大大提高其靶向性和抗肿瘤作用，具有良好的应用前景。     

Metabolic fate of Qinghaosu in rats; a new TLC densitometric method for its determination in biological material

Since the sixties, the emergence of malarial parasites resistant to the most potent anti-malarials has posed a serious problem to the therapy of malaria. Qinghaosu, a new sesquiterpene isolated from a Chinese medicinal herb Qing-hao (Artemisia annua Linn) is being used for the treatment of malaria in China with good results even in cases resistant to common anti-malarial agents. In this paper, a sensitive method of high specificity using TLC for the determination of Qinghaosu in biological specimens and in the study of the metabolism of the drug in rats is described. Qinghaosu was shown to be completely and rapidly absorbed after oral administration. However, a very low plasma level was obtained even after a dose of 300 mg/kg. Liver was found to be the chief site of its inactivation. When Qinghaisu was given intramuscularly, significant and more persistent plasma levels were detected. Qinghaosu was shown to pass the blood-brain and blood-placenta barriers after i.v. injection. Very little unchanged Qinghaosu was found in the urine and feces in 48 hours regardless of administration route (i.v., i.m. or p.o.).     

Rapid action of Qinghaosu and related drugs on incorporation of [3H]isoleucine by Plasmodium falciparum in vitro

Using the incorporation of [³H]isoleucine into acid-insoluble products as an index of protein-synthetic activity, it was shown that Qinghaosu and two related drugs had a rapid effect on this process in human erythrocytes infected with Plasmodium falciparum in vitro. Inhibition could be seen 1 hr or less after addition of the drugs at concentrations from 5 μmole/1 to 50 nmole/1. It is recommended that the effects of these drugs be studied in cell-free protein-synthetic systems.     

青蒿素对体外培养人恶性疟原虫不同生长期的选择性作用

应用同步化程度较高的体外培养人恶性疟原虫进行试验，测定了不同生长期的红内期疟原虫对青蒿素的药物敏感性。在疟原虫不同生长期分别用药处理且药物作用时间不同的条件下，通过比较^3H-次黄嘌呤掺入疟原虫核酸中放射量的变化，测量青蒿素的抗疟作用。试验中发现，体外培养人恶性疟原虫的滋养体期对青蒿素的作用最敏感，早期环状体对青蒿素最不敏感。晚期环状体和裂殖体期疟原虫对青蒿素的敏感性介于上述二者之间。本试验结果表明，青蒿素的这种对红内期疟原虫不同生长期的选择性作用有与其干扰疟原虫的蛋白代谢有关。     

青蒿素及其两个活性衍生物在狗体内药代动力学的研究

给狗静脉注射青蒿酯6 mg/kg后,血药时程符合一房室模型,药代动力学参数T_1/2为0.45 h,Cl_T为0.2 L/kg·h,Vd为0.15 L/kg。肌内注射蒿甲醚油剂10 mg/kg或30 mg/kg,吸收较快,血药浓度达峰时间分别在给药后4.0或1.9 h,峰浓度分别为0.7和3.7μg/ml。峰后末相消除半衰期分别为4.0和6.5 h。按矩量法计算得MRT值分别为7.0和9.2 h。青蒿素肌内注射后2 h血药浓度达高峰,峰浓度为0.2μg/ml,末相消除半衰期为1.6 h,MRT值为3.3 h。口服或直肠给药。血中未测到青蒿素。     

Design,synthesis, and biological evaluation of novel tetrahydroisoquinoline derivatives as potential antitumor candidate

A novel class of tetrahydroisoquinoline derivatives was designed and synthesized as antitumor agents and evaluated for their in vitro and in vivo biological activities. The antiproliferative activities of all the target compounds on HUVEC, MCF‐7, and HT‐29 were evaluated. Compared with colchicine (1.04 × 10^?2 μm ), 17d and 17e exhibited outstanding activity on MCF‐7 with IC₅₀ values 0.26 × 10^?2 μm and 0.89 × 10^?3μm in cell cytotoxicity assay. The tubulin polymerization assay demonstrated that 17d and 17e exhibited better inhibition rate. In the MCF‐7‐xenograft mouse model that was treated with 17d and 17e by intraperitoneal injection, the tumor weight was decreased at same rate with tamoxifen, and relative tumor proliferation rates were 59.48% and 41.33%, while tamoxifen was 45.08% with a daily dose of 20 mg/kg, which were demonstrated potent in vivo efficacy.     

三个非核苷类逆转录酶抑制剂S-DABO类衍生物的体外抗HIV作用

本文对3个新S-DABO类衍合物 (RZK-4、RZK-5、RZK-6) 的体外抗HIV活性进行了研究。化合物RZK-4、RZK-5和RZK-6在200 µg·mL⁻¹的浓度下均能完全抑制HIV-1逆转录酶的活性。3个化合物对多种细胞均呈现出低毒性, 且均在较低浓度下具有抑制HIV-1病毒实验株、临床株和耐药株的作用, 治疗指数为3 704～38 462。其中, 化合物RZK-6对HIV-1耐药株HIV-1_IIIB A17具有非常显著的抑制作用。结果表明, 这3种S-DABO类衍生物有良好的体外抗HIV-1作用, 具有开发成为抗HIV-1药物的前景。     

5-苯基-1-苯氨基-1氢-咪唑衍生物的定量结构细胞毒性关系

采用量子化学半经验AM1法和从头计算HF/3-21g*方法, 计算了42个抗HIV 5-苯基-1-苯氨基-1氢-咪唑衍生物相关的量子化学参数, 特别是计算了相应化合物的溶剂化自由能参数。在此基础上, 结合传统理化参数, 建立了相关系数高 (r = 0.938)、标准偏差较小 (s = 0.125) 的回归方程 (去掉化合物3); 用留一法获得的交叉验证的相关系数平方Q² = 0.799 > 0.5。研究结果对设计新的低毒抗HIV-1药物具有一定的指导意义。     

Anticancer properties of artemisinin derivatives and their targeted delivery by transferrin conjugation

Artemisinin and its derivatives are well known antimalaria drugs and particularly useful for the treatment of infection of Plasmodium falciparum malaria parasites resistant to traditional antimalarials. Artemisinin has an endoperoxide bridge that is activated by intraparasitic heme-iron to form free radicals, which kill malaria parasites by alkylating biomolecules. In recent years, there are many reports of anticancer activities of artemisinins both in vitro and in vivo. Artemisinins have inhibitory effects on cancer cell growth, including many drug- and radiation-resistant cancer cell lines. The cytotoxic effect of artemisinin is specific to cancer cells because most cancer cells express a high concentration of transferrin receptors on cell surface and have higher iron ion influx than normal cells via transferrin mechanism. In addition, some artemisinin analogs have been shown to have antiangiogenesis activity. Artemisinin tagged to transferrin via carbohydrate chain has also been shown to have high potency and specificity against cancer cells. The conjugation enables targeted delivery of artemisinin into cancer cells. In this review, we discuss the anticancer activities and mechanisms of action of artemisinins and the transferrin-conjugate.     

小檗碱衍生物的合成及其抗血管生成活性研究

目的结构拼合是获得先导化合物的有效途径,以此为指导合成一系列新型小檗碱衍生物,并用Ⅳ型胶原酶和鸡胚尿囊膜(CAM)模型评价其活性和安全性。方法以小檗碱为母核,结合中药常见活性成分,运用"拼合原理",设计、合成小檗碱系列衍生物,并采用课题组前期建立的Ⅳ型胶原酶和CAM模型,快速评价小檗碱衍生物对Ⅳ型胶原酶的抑制作用和对新生胚胎血管生成的影响。结果设计并合成了4个新化合物,结构经1H-NMR、13C-NMR和HRMS确认,其中化合物CYQ-44、CYQ-48、CYQ-50对Ⅳ型胶原酶有剂量相关性抑制作用,且均高于阳性药盐酸四环素;与此同时,化合物CYQ-48、CYQ-对新生胚胎血管生成有一定抑制作用。结论成功合成了4个新型小檗碱衍生物,它们不仅对Ⅳ型胶原酶和新生血管具有抑制作用,而且安全指数高,进一步表明以结构拼合为指导可高效、简便获得具有中医药特点的先导化合物。