中国人群CYP2D6基因多态性对美托洛尔药代动力学的影响

目的：研究中国人群CYP2D6基因多态性对美托洛尔药代动力学的影响。方法：使用基因芯片技术测定中国健康志愿者CYP2D6的基因型,按照分型结果将志愿者分为四组,第1组：CYP2D6＊2W＊10W,第2组：CYP2D6＊2H＊10W或CYP2D6＊2M＊10W,第3组：CYP2D6＊2M＊10H,第4组：CYP2D6＊2M＊10M,每组筛选10人,共40人。各组志愿者单次口服100mg美托洛尔后,使用HPLC方法测定血和尿中美托洛尔及其代谢产物α-羟基美托洛尔（HM）的浓度,研究其在不同基因型志愿者体内的药代过程。结果：第2组美托洛尔及其HM的主要药动学参数与第1组相比均没有统计学差异。第3组美托洛尔的t1/2、AUC、Cmax显著高于第1组（P〈0.05）;而HM的t1/2延长47.3%,AUC降低56.0%（P〈0.05）。第4组美托洛尔的t1/2、AUC、Cmax均显著高于第1组（P〈0.05）和第3组（P〈0.05）;HM的t1/2、AUC、Cmax与第1组和第3组相比均有统计学差异（P〈0.05）,且呈现基因剂量效应。第3组和第4组的口服清除率和肾清除率均低于第1组,而0-24h代谢比率分别为第1组的1.82倍和3.96倍。结论：CYP2D6＊2对于美托洛尔的药代动力学过程没有影响;但CYP2D6＊10可降低酶活性,且CYP2D6＊10纯合子变异比杂合子变异对美托洛尔药代动力学的影响更大,呈现基因剂量效应。     

CYP2C9基因多态性对苯溴马隆药动学的影响

目的研究健康人体内不同细胞色素P450(CYP)2C9基因多态性对苯溴马隆药动学的影响。方法采用PCR-RFLP方法对120例健康志愿者进行了CYP2C9基因多态性筛查,其中20例参加苯溴马隆药动学试验。用高效液相色谱法检测受试者体内苯溴马隆的药动学参数,分析不同的CYP2C9基因分型药动学参数的差异。结果 120例志愿者中筛选出9例CYP2C9*1/*3杂合型突变体、1例CYP2C9*3/*3纯合型突变体和110例CYP2C9*1/*1野生型个体。9例CYP2C9*1/*3、1例CYP2C9*3/*3突变型(突变型组)和10例CYP2C9*1/*1(野生型组)志愿者参加了苯溴马隆的药动学试验。CYP2C9*3的等位基因频率为7.5%。突变型组的ρmax、t1/2、AUC0-24均高于野生型组,而CL/F低于野生型组,差异均具有统计学意义(P<0.05)。苯溴马隆给药24 h后,CYP2C9*1/*1野生型、CYP2C9*1/*3杂合突变型和CYP2C9*3/*3纯合突变型志愿者尿酸清除较服药前分别增加了130%、90%和75%,血尿酸浓度较服药前分别减少了60%、43%和41%;突变型组与野生型组相比,差异具有统计学意义(P<0.05)。结论 CYP2C9基因多态性对苯溴马隆的代谢具有显著的影响,苯溴马隆在CYP2C9*3突变个体的代谢显著低于CYP2C9*1野生型个体,检测突变型个体对指导临床个体化用药具有重要意义。     

中国人群细胞色素P4502D6基因多态性对曲马多药代动力学的影响

目的 研究中国人群CYP2D6基因多态性对曲马多(镇痛药)药代动力学的影响.方法 不同基因型中国健康志愿者随机分为4组:第1组CYP2D6*2W*10W,第2组:CYP2D6*2M*10W,第3组:CYP2D6*2M*10H,第4组:CYP2D6*2M*10M.各组单次口服曲马多100 mg后,用高效液相色荧光检测法测定血和尿中曲马多及其M1代谢产物O-去甲基曲马多(M1)的浓度,研究不同基因型对曲马多药代动力学的影响.结果 第2组曲马多及其M1的主要药代动力学参数与第1组相比没有显著性差异;第3组与第1组、第4组与第1组、第4组与第3组比较,主要药代动力学参数均有显著性差异(P<0.05),且呈基因剂量效应.结论 CYP2D6*2对于曲马多的药代动力学过程没有影响;但CYP2D6*10可降低酶活性,且CYP2D6*10纯合子变异较杂合子变异对曲马多药代动力学的影响更大,呈基因剂量效应.     

细胞色素P4502C9基因多态性对健康人体内格列喹酮药代动力学的影响

目的研究细胞色素CYP2C9基因多态性对中国人体内格列喹酮药物代谢动力学的影响。方法用RELP-PCR方法对38名健康受试者进行CYP2C9基因多态性检测,并按不同CYP2C9基因型进行分组,用高效液相色谱-荧光检测法测定受试者体内格列喹酮的血药浓度并计算相应的药代动力学参数,比较不同基因型受试者间药代动力学参数的差异。结果在38名健康受试者中,发现3名CYP2C9*1/*3杂合突变型个体与35名CYP2C9*1/*1野生型个体;未发现CYP2C9*3/*3纯合突变型个体。随机抽取的17名野生型个体与3名杂合突变型个体在给予格列喹酮60 mg后,发现杂合突变型个体AUC0-t、AUC0-∞、CL/F分别相当于野生型个体的1.854,1.787,0.554倍。结论 CYP2C9基因多态性对格列喹酮的药代动力学有显著影响,CYP2C9*1/*3突变型个体临床应适当调整给药剂量。     

肾功能不全患者细胞色素P4502D6酶的基因多态性分析

目的研究肾功能不全患者细胞色素P4502D6酶的CYP2D6＊10等位基因的基因多态性。方法采用5引物单管聚合酶链反应扩增CYP2D6＊10等位基因,对103例肾功能不全患者的细胞色素P4502D6酶基因型进行分析。结果 103例肾功能不全患者的CYP2D6＊10等位基因频率为49.51%,其中33例（32.04%）为野生型（C/C）,32例（31.07%）为突变型（T/T）,其余38例（36.89%）为杂合子型（C/T）,与健康汉族人群比较差异有显著意义（P〈0.05）。C等位基因频率为50.5%,T等位基因频率为49.5%。结论 CYP2D6＊10等位基因是影响肾功能不全的一个因素。     

CYP2D6＊10基因型与接受他莫昔芬治疗乳腺癌患者的生存率的相关性研究

目的研究CYP2D6＊10基因型对接受他莫昔芬（tamoxifen,TAM）治疗乳腺癌患者的生存率相关性的影响。方法选择该院乳腺外科2008—2003年收治的257名接受TAM治疗乳腺癌患者。调查TAM使用情况和生存状态等相关资料;采集患者外周静脉血5 mL或石蜡切片用于DNA提取;用PCR技术检测CYP2D6＊10基因多态性;查明CYP2D6＊10基因多态性与患者的生存率相关性的关系。结果该次研究中,携带CYP2D6＊10/＊10患者占15%（38/257）,CYP2D6野生型（Wt）/＊10患者占41%（105/257）和CYP2D6Wt/Wt占44%（114/257）。各CYP2D6＊10基因型的临床病理参数之间没有相关性差异。在中国CYP2D6＊10/＊10基因型对接受TAM治疗乳腺癌患者的DFS和OS的影响CYP2D6Wt/Wt和CYP2D6Wt/＊10基因型是类似（P＆gt;0.05）,不存在相关性。结论研究结果显示,CYP2D6＊10基因型与接受TAM治疗乳腺癌患者的生存率之间没有相关性。     

CYP3A5和MDR1基因多态性对中国肝移植患者他克莫司药动学的影响

目的探讨细胞色素P450酶3A5（CYP3A5）基因和多药耐药基因（MDR1）C1236T、G2677T／A、C3435T多态性对肝移植患者口服他克莫司（TAC）后体内药动学参数的影响。方法采集28例肝移植患者手术后第1周和第3周血标本,采用LC—MS／MS法检测TAC血药浓度,计算主要药动学参数。采用聚合酶链反应结合基因测序分析28例肝移植患者CYP3A5＊3和MDR1主要基因型。结果携带MDR1 3435T基因型的肝移植患者口服TAC后,药动学参数AUC0→1和ρmax明显高于3435CC型患者,而CYP3A5＊3、MDR1 C1236T和G2677T／A基因多态性对TAC的药动学参数无明显影响。结论携带MDR1 3435T基因型肝移植患者比3435CC型患者需要较高剂量才能达到目标浓度。     

CYP2D6基因多态性对帕罗西汀在中国健康人药动学影响

目的研究中国健康人CYP2D6基因多态性对帕罗西汀药动学的影响。方法使用PCR-RFLP方法将23位志愿者分为3组:CYP2D6*1/*1组(n=5),CYP2D6*1/*10组(n=7),CYP2D6*10/*10组(n=11)。给予帕罗西汀20 mg单剂量口服,收集给药后96 h内的一系列血样,用LC-MS/MS法测定帕罗西汀的血药浓度并做药动学分析。结果与CYP2D6*1/*1组药动学参数相比,CYP2D6*1/*10组t_(max)、t1/2和CYP2D6*10/*10组t_(max)无显著差异(P>0.05);CYP2D6*1/*10、CYP2D6*10/*10组的ρ_(max)、AUC_(0-96 h)、AUC_(0-∞)、CL(F)、Vd和CYP2D6*10/*10组t_(1/2)均有显著差异(P<0.05或P<0.01)。结论 CYP2D6*10等位基因突变能引起代谢表型的改变,影响帕罗西汀在健康人的体内代谢。     

CYP2D6＊10等位基因多态性对文拉法辛血药浓度的影响

目的旨在研究细胞色素P450酶2D6＊10（CYP2D6＊10）基因多态性对文拉法辛血药浓度的影响。方法随机选择65例抑郁症患者为研究对象,提取其外周血中的DNA并利用特异性的引物对其进行扩增,对得到的扩增产物进行酶切,通过电泳表征酶切结果并分析65例抑郁患者CYP2D6＊10基因的基因类型。根据所选择患者基因类型的不同,将其分为3组,即A组：纯合突变（CYP2D6＊10/＊14）,B组：杂合体[CYP2D6＊1（＊2）/＊14]及C组：野生型纯合体[CYP2D6＊1（＊2）/＊5];各组患者口服文拉法辛225 mg后,使用高效液相色谱仪测定患者文拉法辛（VL）和O-去甲文拉法辛（ODVL）的血药浓度以研究文拉法辛在不同基因携带者体内的代谢情况。通过汉密尔顿抑郁量表（HAMD）和药物不良反应量表（TESS）来明确文拉法辛对不同CYP2D6＊10基因携带者的治疗效果和产生不良反应情况。结果电泳结果显示,在65名患者中,纯合突变（CYP2D6＊10/＊14）为29例（44.6%）,杂合体（[CYP2D6＊1（＊2）/＊14]为17例（26.1%）,野生型纯合体[CYP2D6＊1（＊2）/＊5]为19例（29.3%）;3组间CVL、CODVL及CODVL/CVL比较均具有显著地差异（P〈0.05）;根据CODVL/CVL值可知,A组、B组及C组对文拉法辛的代谢类型分别为快型（EM）、中型（IM）及慢型（PM）。各组间TESS评分和HAMD评分差异具有统计学意义（P〈0.05）。结论不同CYP2D6＊10基因是通过决定抑郁症患者对文拉法辛的代谢类型而影响其血药浓度。     

用NONMEM法建立癫痫患者丙戊酸群体药代动力学模型

目的建立丙戊酸（VPA）在癫痫患者中的群体药代动力学（PPK）模型,考察固定效应因素对VPA清除率（CL/F）的影响。方法回顾性收集贵州省人民医院111名癫痫患者VPA稳态血药浓度数据及相应的人口学、合并用药及CYP2A6基因型等资料,随机将患者分成建模组（74名）及验证组（37名）,使用建模组数据通过非线性混合效应模型（NONMEM）程序建立VPA的PPK模型。使用验证组数据来验证模型的准确度和精密度,比较基础模型和最终模型的平均预测误差（MPE）、平均绝对误差（MAE）、平均根方差（RMSE）。结果建立的最终模型包含了日用药剂量（DDO）及CYP2A6基因型,模型方程为：CL/F=0.363.DDO0.525.1.29GENECYP2A6。最终模型有更好的精密度及准确度,基础模型MPE、MAE、RMSE值为-10.631、4.40、22.55,最终模型相应值为-6.11、9.06、14.17。结论本研究初步建立癫痫患者VPA的PPK模型,VPA清除率随日给药剂量的增大而增大,CYP2A6野生型（CYP2A6＊1/＊1）组患者较CYP2A6突变型（CYP2A6＊1/＊4、CYP2A6＊4/＊4）组患者有更高的VPA清除率。     

别嘌呤醇对大鼠CYP450酶活性的影响

目的用Cocktail探针药物法研究别嘌呤醇对大鼠细胞色素P450（CYP450）同工酶的影响。方法将SD大鼠随机分为2组。别嘌呤醇组为实验组,生理盐水组为对照组,采用高效液相色谱-质谱联用技术测定连续给药14d后大鼠血浆中相应探针药物的浓度及其药动学参数。结果别嘌呤醇体内给药14d后,大鼠体内非那西丁的AUC（0-∞）（P〈0．01）、clnax（P〈0．05）和t1／2（P〈0．05）显著大于对照组,CL显著低于对照组（P〈0．01）;而甲苯磺丁脲、奥美拉唑和右美沙芬探针药物的药动学参数均无显著变化。结论别嘌呤醇抑制大鼠CYP1A2酶,对CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6酶的影响不显著。     

CYP3A4＊1G基因多态性与比索洛尔药动学关系的研究

目的：研究C Y P3A4＊1G基因多态性对健康志愿者体内比索洛尔药动学的影响。方法：采用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）方法分析CYP3A4＊1G基因型。24名健康志愿者分为CC、CT、TT三组;受试者单剂量口服5mg富马酸比索洛尔片后,采用高效液相色谱法测定血药浓度,用3P97程序的一房室模型作药动学参数估算。结果：CC、CT、TT三种基因型受试者之间主要药动学参数t1/2,Cmax及AUC0-32分别为（7.79±1.57）、（7.49±0.77）、（7.88±1.21）h;（37.23±4.00）、（38.33±8.94）、（39.51±6.55）μ g/L;（386.42±91.49）,（375.53±84.51）,（406.24±87.24）μ g·h/L,通过t检验,三种基因型受试者之间的主要药动学参数差异没有显著性（P〉0.05）。结论：比索洛尔药动学在个体间的差异与CYP3A4＊1G基因型没有相关性。     

甘草提取物对胺碘酮在大鼠体内药动学的影响

目的研究甘草对胺碘酮在大鼠体内药动学的影响。方法 14只实验大鼠随机分为对照组与实验组,分别予0.9%氯化钠溶液和甘草提取物（0.5g·kg^-1,qd×7d）后,胺碘酮灌胃给药按时间点连续采样,采用HPLC法测定血药浓度。计算并比较主要药动学参数。结果对照组和实验组的胺碘酮主要药动学参数ρmax、tmax、t1/2、AUC0→24h2、AUC0→∞、CL/F和MRT差异均无统计学意义（P〉0.05）。结论甘草连续给药7d后不影响胺碘酮在大鼠体内的药动学特征。     

中国人CYP3A5和CYP2D6基因多态性与他莫昔芬及其活性代谢物血药浓度的相关性

目的：研究中国汉族人群CYP3A5和CYP2D6基因多态性与乳腺癌患者体内他莫昔芬及其活性代谢物4-羟基他莫昔芬血药浓度的相关性。方法：30例乳腺癌患者,应用PCR方法检测其CYP3A5和CYP2D6基因型,应用LC—MS／MS方法测定患者体内他莫昔芬及其活性代谢物4-羟基他莫昔芬的含量,对试验数据进行统计分析。结果：CYP3A5基因型与乳腺癌患者体内他莫昔芬的浓度差异有统计学意义,比较发现＊1／＊1和＊1／＊3组的他莫昔芬的浓度值明显低于＊3／＊3组（P〈0．01）。CYP2D6基因型与其活性代谢物4-羟基他莫昔芬的浓度差异有统计学意义;＊1／＊1和＊1／＊10两组4-羟基他莫昔芬的浓度值都明显高于＊10／＊10组（P〈0．01）,但＊1／＊1组和＊1／＊10组之间4-羟基他莫昔芬的浓度值差异无统计学意义（P〉0．05）。结论：乳腺癌患者的CYP3A5和CYP2D6基因型影响他莫昔芬的体内代谢,相关基因型的测定可以为他莫昔芬个体化合理用药提供依据。     

Cocktail探针药物法评价威麦宁胶囊对大鼠体内CYP450活性的影响

目的采用Cocktail探针药物法评价威麦宁胶囊对大鼠体内6种CYP450亚型酶活性的影响。方法分别选用甲苯磺丁脲、氯唑沙宗、茶碱、咪达唑仑、奥美拉唑和右美沙芬作为CYP2C6、CYP2E1、CYP1A2、CYP3A2、CYP2D1和CYP2D2的探针底物。大鼠每日灌胃威麦宁胶囊1.6 g·kg-1,采用LC-MS/MS测定给药前后大鼠体内6种混合探针的血药浓度,计算药动学参数。结果威麦宁胶囊连续给药2周后,与给药前相比,奥美拉唑ρmax、AUC0-t、tmax及AUC0-∞显著升高(P<0.05);咪达唑仑ρmax、AUC0-t和AUC0-∞显著升高(P<0.01或P<0.05);右美沙芬ρmax、AUC0-t升高(P<0.05);甲苯磺丁脲t1/2、AUC0-∞和tmax显著升高(P<0.01或P<0.05),而CL/F显著降低(P<0.01),ρmax、AUC0-t无显著改变(P>0.05);氯唑沙宗ρmax升高(P<0.05),CL/F降低(P<0.05),AUC0-t升高但无显著差异(P>0.05);茶碱ρmax、AUC0-t升高但无显著差异(P>0.05)。表明奥美拉唑、咪达唑仑和右美沙芬代谢明显减慢(均P<0.05),茶碱、甲苯磺丁脲、氯唑沙宗的代谢无显著差异;威麦宁胶囊对大鼠体内CYP2D1、CYP3A2、CYP2D2酶有抑制作用,对CYP1A2、CYP2C6、CYP2E1酶的活性无显著影响。结论当威麦宁胶囊与CYP2C19、CYP3A4、CYP2D6酶的底物药物合用时,需要调整给药剂量,避免因药物相互作用使体内血药浓度过高产生毒副作用。     

氨酚曲马多片人体药动学研究

目的:研究氨酚曲马多片在人体内的药动学过程。方法:10名志愿者单剂量口服氨酚曲马多片后,采用高效液相色谱法测定血药浓度,用3p97软件计算药动学参数。结果:氨酚曲马多片中对乙酰氨基酚和曲马多的药-时曲线均符合口服吸收一室模型;t1/2Ka分别为(0.23±0.16)、(0.64±0.60)h,t1/2ke分别为(2.12±0.78)、(5.48±2.90)h,tmax分别为(0.90±0.43)、(1.88±1.12)h,Cmax分别为(9.37±2.56)μg.mL-1、(115.27±98.88)ng.mL-1,CL/F(s)分别为(24.52±7.12)、(0.15±0.08)L.h-1,AUC0～t分别为(30.38±7.47)μg.h.mL-1、(598.36±232.14)ng.h.mL-1,AUC0～∞分别为(33.02±9.15)μg.h.mL-1、(800.12±420.92)ng.h.mL-1,MRT0～t分别为(3.75±1.41)、(5.46±1.64)h,MRT0～∞分别为(5.24±2.92)、(9.86±6.00)h。结论:本研究可为新剂型氨酚曲马多片的临床应用提供依据。     

苦碟子注射液对血栓通主要皂苷成分药物动力学的影响

目的研究苦碟子注射液对血栓通(冻干)中三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Re、人参皂苷Rb1和人参皂苷Rd在大鼠体内药动学特征的影响。方法 12只SD大鼠随机分为2组,分别为血栓通组、苦碟子注射液-血栓通配伍组,尾静脉注射,于给药后不同时间采集血样,血样经乙腈沉淀蛋白后取上清,采用超高效液相色谱串联三重四级杆质谱(UPLC-MS/MS)测定5个皂苷成分的血药浓度。结果与苦碟子注射液配伍后,血栓通中5个化合物的t1/2、AUC0^t、AUC0t、AUC0^∞、CL、MRT0∞、CL、MRT0^t、MRT0t、MRT0^∞、Vd等主要药物动力学参数有不同程度的改变。结论苦碟子注射液在一定程度上能影响血栓通中主要皂苷成分在大鼠体内的药动学特征。     

氨溴索注射剂对多索茶碱在大鼠体内药动学的影响

目的研究氨溴索对多索茶碱（DP）在大鼠体内的药动学参数的影响。方法采用HPLE法测定16只大鼠单独给予DP和合并盐酸氨溴索给药后DP以及其代谢产物茶碱（TP）的血药浓度,用DAS药动学软件对DP血药浓度-时间数据采用非房室模型分析,求得DP在大鼠体内主要的药动学参数,并对其进行统计分析。结果2组大鼠DP药动学参数t1/2、AUC0→1、MRT0→7h、Vz/F、CL／F、tmax、ρmax差异均无统计学意义（P〉0．05）。但氨溴索与DP合并使用时,DP代谢产物TP的AUC0-7h2组差异具有统计学意义（P〈0．05）,合用组提高了38．77％。结论氨溴索对DP在大鼠体内动力学过程无影响,但有减缓DP的代谢产物TP代谢的趋势,两药同时使用时,应注意监测TP的血药浓度。     

β1肾上腺素受体与CYP2D6基因多态性对美托洛尔抗高血压治疗的药代动力学和药效学影响

背景：美托洛尔是临床常用的抗高血压药物,它经由CYP2D6代谢。CYP2D6＊10降低CYP2D6活性,是中国人群中最为常见的多态性。β1肾上腺素受体为美托洛尔的作用靶标,Ser49Gly与Gly389Arg多态性显著改变受体功能。CYP2D6与β1肾上腺素受体遗传多态性对美托洛尔降压疗效的联合影响仍属未知。目的：发现与美托洛尔药代动力学与药效动力学相关的基因多态性位点。为提高高血压病的疗效和减少不良反应提供实验依据。方法：符合WHO/ISH高血压诊断标准的轻、中度高血压患者125例,服用美托洛尔单药治疗12周,每四周检测血压。在临床观察疗效的同时,应用PCR-RFLP方法对患者进行CYP2D6＊10与β1肾上腺素受体Ser49Gly和Gly389Arg基因型分析。同时抽取静脉血5mL,高效液相色谱-荧光检测法测定患者美托洛尔谷浓度。结果：美托洛尔谷浓度与CYP2D610基因型显著相关,并呈基因剂量效应。但高血压患者血压降低程度在CYP2D6＊1＊1、1＊10与CYP2D6＊10＊10组间无差异。Gly49携带者服用美托洛尔后收缩压与舒张压的降低显著大于Ser49Ser纯合子;与Gly389携带者相比,Arg389Arg服用美托洛尔后收缩压与舒张压的降低更为显著,表明Gly49与Arg389型受体对美托洛尔治疗有较好的敏感性。结论：CYP2D6＊10突变显著改变美托洛尔的药代动力学,但对美托洛尔的降压效果无显著性影响。β1肾上腺素受体遗传多态性与β受体阻滞药的降压敏感性有一定相关性。     

CYP2D6*10基因多态性与泮托拉唑药动学关系研究

目的:研究泮托拉唑在不同CYP2D6*10基因型健康志愿者体内的药动学。方法:24名健康志愿者分为CC组、CT组、TT组;应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)分析CYP2D6*10基因型。受试者均口服泮托拉唑肠溶胶囊(40mg)后,采用高效液相色谱法测定血药浓度。结果:CC组、CT组、TT组的t1/2分别为(1.78±0.34)、(1.51±0.64)、(2.05±0.37)h,cmax分别为(3.20±0.82)、(3.29±0.74)、(3.13±0.79)mg/L,AUC0-12h分别为(11.18±3.94)、(11.37±4.66)、(14.31±4.77)mg·h/L。通过t检验,t1/2、cmax、AUC0-12h3种基因型之间的差异均无统计学意义(P>0.05)。结论:泮托拉唑药动学在个体间的差异与CYP2D6*10基因型可能不相关。