肿瘤的化学治疗 ⅩⅩⅢ.若干[双-(β-卤乙基)-氨基]-吲■-2-羧酸及其乙酯的合成

由5(及7)-[双-(β-羥乙基)-氨基]吲(口朶)-2-羧酸乙酯(Ⅶ_a,b)合成了5(及7)-[双-(β-氯乙基)-氨基]吲(口朶)-2-羧酸乙酯(Ⅱ_a和Ⅱ_b)、5(及7)-[双-(β-溴乙基)-氨基]-吲(口朶)-2-羧酸乙酯(Ⅱ_c和Ⅱ_d)以及5(及7)-[双-(β-碘乙基)-氨基]-吲(口朶)-2-羧酸乙酯(Ⅱ_e和Ⅱ_f)。再經水解制得其相应的羧酸(I_a-f)。此外又合成了5(及7)-乙氧羰氨基-吲(口朶)-2-羧酸乙酯(IX_a,b)和5-乙氧基-7-[双-(β-氯乙基)-氨基]-吲(口朶)-2-羧酸乙酯(Ⅶ)。化合物I_a,I_b,I_c,Ⅱ_a,Ⅱ_b,Ⅱ_c,Ⅱ_e和Ⅱ_f对組織培养Hela細胞有明显的抑制作用。化合物Ⅰ_a,Ⅰ_b,Ⅱ_a和Ⅱ_b口服时对小鼠肉瘤180有明显的抑制作用。化合物Ⅰ_e,Ⅰ_f和Ⅻ对肉瘤180具有中度的抑制作用。     

血吸虫病化学治疗的研究 ⅩⅢ.二苯硫醚类化合物的合成

2,2′-二羟基-5,5′-二氯代二苯硫醚(Ⅱ_a)用次氯酸叔丁酯氯化,两个苯环中仅一个加上一个氯原子,成为三氯化合物(Ⅲ).Ⅱ_a及2,2′-二羟基-5,5′-二溴代二苯硫醚(Ⅴ_a)用N-溴代丁二酰亚胺溴化,两个苯环各加一个溴原子,成为二溴或四溴化合物(Ⅱ_c及Ⅴ_b)。2,2′-二羟基卤代二苯硫醚以乙酐及乙酸钠进行乙酰化,或以苯甲酰氯进行Schotten-Baumann反应,生成相应酯类;与碘甲烷、碘乙烷或2-二乙氨基氯乙烷分别制成相应醚类。动物试验结果2,2′-二羟基-3,3′,5,5′,6,6′-六氯代二苯硫醚(Ⅳ_a)对小白鼠体内的日本血吸虫具有明显的抑制与杀灭作用。2,2′-二羟基-3,3′-二溴代-5,5′-二氯代二苯硫醚(Ⅱ_c)亦有作用,但作用不及Ⅳ_a强。     

血吸虫病化学治疗的研究 ⅪⅤ.卤代二苯硫醚、卤代二苯亚砜及二苯硫醚Mannich碱的合成

鉴于2,2'-二羟基-3,3'-二溴代-5,5'-二氯代二苯硫醚(I_a,抗虫349)与2,2'-二羟基-3,3',5,5',6,6'-六氯代二苯硫醚(I_b抗虫390)对小白鼠体内的日本血吸虫具有明显的抑制与杀灭作用,乃合成一系列有关化合物。亚砜化合物(II_a、II_b)系由相应的硫醚(I_a、I_b)在冰醋酸中用过氧化氢氧化制成。2,2'-二羟基-4,4',5,5'-四氯代二苯硫醚(I_d)用溴素溴化得化合物I_c。化合物I_d-f系由苯环上带有相应取代基的苯酚与二氯化硫缩合而得。化合物I_g-o系由对位带有各种不同基因(Cl、Br、CH₃等)的2,2'-二羟基二苯硫醚、甲醛与相应的仲胺在乙醇中进行Mannich反应而得。化合物I_a、I_b溶于苯中与无水(?)(?)嗪苯溶液作用分别得相应的(?)(?)嗪盐。动物试验结果指出2,2'-二羟基-3,3'-二溴代-4,4',5,5'-四氯代二苯硫醚(I_c,编号抗虫438)、2,2'-二羟基-3,3'-二溴代-5,5'-二氯代二苯亚砜(II_a,编号抗虫436)、2,2'-二羟基-3,3',5,5',6,6'-六氯代二苯亚砜(II_b,编号抗虫422)、以及2,2'-二羟基-3,3'-二溴代-5,5'-二氯代二苯硫醚、2,2'-二羟基-3,3',5,5',6,6'-六氯代二苯硫醚的(?)(?)嗪盐对小白鼠体内的日本血吸虫均有明显的抑制与杀灭作用,详细的药理结果将另文报导。     

6α-甲基-17α-羟基-黄体酮和6α-甲基-17α-羟基-11去氧-皮质酮-21-乙酸酯的微生物羟化

6α-甲基-11-去氧-17α-羟基-皮质酮-21-乙酸酯(Ⅱ)经短刺克宁汉霉微生物转化得6β-羟基化合物(Ⅵ_a)及6β,11β-羟基化合物(Ⅶ_a)。6α-甲基-17α-羟基-黄体酮(Ⅰ)经短刺克宁汉霉菌转化亦得6β-羟基化合物(Ⅵ_b)及6β,11β-羟基化合物(Ⅶ_b)。化合物(Ⅱ)如用梨头霉转化则得11α-羟化物(Ⅲ)。Ⅶ_a、Ⅶ_b、Ⅷ_a、Ⅷ_b及Ⅺ_b的结构是通过核磁共振谱和质谱证明的。     

肿瘤的化学治疗——ⅩⅩⅩⅤ.若干植物生长控制剂的衍生物的合成及其抗肿瘤作用

鉴于作者过去曾报道植物生长控制剂与肿瘤细胞的关系及其一些特点,合成了一系列带有强烈生物作用化合物为载体的植物生长控制剂衍生物(Ⅺ_a-d,Ⅻ_a-f,Ⅻ_a-e)和羟基萘乙酸(ⅩⅣ_a-l)羟基萘氧乙酸(ⅩⅤ_a-g)等化合物。药理试验结果Ⅺ_a,Ⅻ_s,b,Ⅻ_a,ⅩⅣ_f,h对肉瘤180或肉瘤37均有明显的抑制作用,其中化合物Ⅺ_a(代号AT-236)已作了初步临床试验,深入工作尚在进行中。     

氧杂蒽-2-羧酸及氧杂蒽酮-2-羧酸类衍生物的合成

本文合成了一系列7位拉电子基团取代的氧杂蒽-2-羧酸及氧杂蒽酮-2-羧酸化合物。经大鼠被动皮肤过敏试验(PCA),显示化合物(Ⅷ),(Ⅻ_b)和(Ⅻ_e)有50～60%的抑制率(PO,200mg/kg),(Ⅻ_d)有54%的抑制率(ⅳ,10mg/kg)。氧杂蒽酮-2-羧酸(Ⅷ)经黄鸣龙还原反应生成(Ⅸ),但收率低,推测副产物2,2′-二羟基二苯基-甲烷(Ⅹ)的生成机理,改变反应条件,从而提高了(Ⅸ)的收率。化合物(Ⅻ_d)的元素分析和质谱均证明其结构为(Ⅻ_d),但核磁共振谱(溶剂为三氟醋酸)出现异常,而与(Ⅻ_d)在醋酐中回流所得产物(Ⅻ_d)的图谱相同。表明(Ⅻ_d)在三氟醋酸中环合、脱水产生了(Ⅻ_d)。     

肿瘤化学治疗的研究 ⅩⅦ.5-烷氧基和5-取代苯氧基嘧啶化合物的合成

本文报导了一系列5-烷氧基和5-取代苯氧基硫氧嘧啶(Ⅳ,Ⅴ)、5-烷氧基和5-取代苯氧基尿嘧啶(Ⅵ,Ⅶ)、5-烷氧基-和5-取代苯氧基-4-徑基-2-羧甲硫基嘧啶(Ⅷ,Ⅸ)及5-取代苯氧基-2-氨基-4-羟基嘧啶(Ⅹ)等化合物的合成,以进行抗肿瘤試驗. 初步药理試驗結果显示:化合物(Ⅳ₁),(Ⅳ₄),(Ⅴ₄),(Ⅴ₆),(Ⅴ₇),(Ⅵ₃),(Ⅶ₈),(Ⅶ₁₅),(Ⅶ₁₆),(Ⅸ₇)和(Ⅹ₁)对肉瘤180有明显的抑制作用.     

肿瘤的化学治疗ⅩⅩⅩⅣ——DL-N-二氯乙酰基-5-硝基-色氨酸及其有关化合物的合成

In the present work, the compounds DL-N-dichloroacetyl-5-nitrotryptophan (I_c), DL-5-nitro-tryptophan hydrochloride (Ⅱ_c) and their ethyl esters (Ⅰ_d and Ⅱ_d) were prepared and found to be less effective against Hela cells than their corresponding 7-nitro analogs (Ⅰ).5-Nitrogramine (Ⅴ) was condensed with diethyl formamidomalonate and dimethyl sulphate in the presence of sodium alcoholate, affording diethyl α-formamido-α-(5-nitroindolyl methyl)-malonate (Ⅵ). The latter was hydrolyzed in concentrated hydrochloric acid to give 5-nitrotryptophan hydrochloride(Ⅱ_c), from which the desired product, DL-N-dichloroacetyl-5-nitrotryptopban (Ⅰ_c), was obtained by acylation with dichloroacetylchloride in dilute sodium hydroxide. The ethyl ester of DL-5-nitrotryptophan (Ⅱ_d) was obtained by esterification of Ⅱ_c with absolute ethyl alcohol saturated with gaseous hydrogen chloride and was then treated with dichloroacetyl-chloride in the presence of aqueous sodium acetate or in boiling benzene.     

A-环失碳19-去甲基双炔甾族化合物的合成

本文报道利用消旋18-甲基炔诺酮的中间体17β-羟基19-去甲基13β-乙基-4-雄甾烯-3-酮(Ⅲ)和炔诺酮的中间体19-去甲基-4-雄甾烯-3,17-双酮(Ⅵ),经锂氨还原,氧化、环合、炔化四步反应合成A-环失碳19-去甲基2,17α-双乙炔基5α-雄甾烷2,17β-双丙酸酯(Ⅻ_b)及其18-甲基类似物(Ⅻ_a)。A-环失碳双炔甾族化合物-抗孕53号具有较弱的雌激素样活性,且在临床上有一定的抗生育效果,毒性较低。根据10-位和13-位取代基对甾体激素生物活性的影响,我们改变抗孕-53号分子中该两位的取代基。合成了目的物(Ⅻ_a)和(Ⅻ_b)。     

肿瘤的化学治疗ⅩⅩⅫ.N-乙酰基-N-{3-[双-(β-氯乙基)-氨基]-6-甲基(或氢)-苯基}-甘氨酸的合成

从3-硝基-6-甲基-苯胺为原料经过六步反应合成了N-乙酰基-N-{3-[双-(β-氯乙基)-氨基]-6-甲基-苯基}-甘氨酸(Ⅲ₂),并从硝基苯胺以制备Ⅲ_a相似的步骤合成N-乙酰基-N-{3-[双-(β-氯乙基)-氨基]-苯基}-甘氨酸(Ⅲ_b)和N-乙酰基-N-{4-[双-(β-氯乙基)-氨基]-苯基}-甘氨酸(Ⅲ_c).药理试验表明:化合物Ⅲ_a对小白鼠肉瘤-180有显著的抑制作用,但化合物Ⅲ_b和Ⅲ_c无明显作用.Ⅲ_a-c对体外组织培养的Hela瘤细胞都无抑制作用.     

降压药物的合成研究——Ⅲ.β-N-(带有α-取代甲基的哌啶基)乙胍和有关化合物的合成

从胍乙啶(Ⅰ)和潘必啶(Ⅱ)结构出发,作者设计了β-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶)乙胍(Ⅲ_a,BD-31)及其β-N-(2-甲基或顺式2,6-二甲基哌啶)乙胍(Ⅲ_b,BD-37;Ⅲ_c,BD-38)类似物。它们由不同的α-甲基哌啶与氯乙腈生成相应的N-(α-甲基哌啶)乙腈(Ⅷ_a,b,c),经氢化锂铝还原变成β-N-(α-甲基哌啶)乙胺(Ⅶ_a,b,c),再用硫酸甲基异硫脲引入胍基制得。药理试验发现BD-31,32(Ⅵ),33(Ⅶ_a),38均有明显降压作用,其中以BD-31作用最强。     

7α和7β-甲基-10β,17β-二乙酰氧基-4-雌甾烯-3-酮的合成

由于7α-甲基或10β-乙酰氧基4(5)烯-3-酮雌(雄)甾化合物具有显著的抗着床或抗蜕膜活性,我们合成了既具有7α-甲基或7β-甲基又具有10β-乙酰氧基的两个新甾族化合物(1_a)和(1_b)。经药理试验表明(1_a)和(1_b)对孕鼠均有抗早孕作用。     

氧杂蒽酮类衍生物的合成

本文合成了14个1,3-二羟基氧杂蒽酮衍生物(Ⅱ～Ⅴ,Ⅷ,Ⅸ)。1,3-二羟基氧杂蒽酮与环氧氯丙烷在哌啶存在下反应,产生化合物(Ⅲ)及(Ⅳ)。(Ⅳ)与胺反应可得化合物(Ⅴ)。大鼠被动皮肤过敏试验(PCA)表明化合物(Ⅱ_c)有63%的保护作用(5 mg/kg静脉注射)。     

维生素C粉末分解动力学研究

在有氧避光条件下,用恒温恒湿加速试验法,研究了在相对湿度小于临界相对湿度时,维生素C粉末的表观变色速率常数k_c与温度、湿度的关系为:k_c=k′exp(-E_a/RT)exp(m′RH),k′与m′为常数,RH为相对湿度,E_a为活化能。RH<70%时的E_a=104.33 kJ·mol^-1。还研究了在各种相对湿度下维生素C粉末含量变化的曲线方程为:C=N/(1+Btⁿ),速率方程为:k_d为分解反应的表现速率常数,N为原始百分含量,C为时间t的含量,B与n为常数。RH为97,93与79.5%时的E_a分别为86.87,88.22与202.64 kJ·mol^-1。     

消旋15(R)-15-甲基PGE2甲酯的合成

d,l-15(R)-15-Methyl-PGF_2α methyl ester 11-trimethylsilyl ether(II)wasprepared from selective monosilylation of d,l-15(R)-15-methyl-PGF_2αmethyl ester(I) withtrimethylsilyldiethylamine in acetone. Oxidation of(II ) with Collin's reagent gave d,l-15(R)-15-methyl-PGE₂ methyl ester 11-trimethylsilyl ether(III)which,without purification,was converted to d,l-15(R)-15-methyl-PGE₂ methyl ester(IV)under mild acidic conditions.     

抗着床药物的研究——Ⅰ.三氟甲基三苯乙烯类衍生物的合成

本文报道合成了具有不同取代基的三氟甲基三苯乙烯类化合物以及Ⅰ_b的氢化产物Ⅱ,并试验其抗着床作用。经初步药理试验发现Ⅰ_b(R=OCH₃)与Ⅰ_c(R=OC₂H₅)作用最强,大白鼠口服给药0.03mg/kg,连续三天,有显著抗生育作用。     

6-或7-（取代苯乙烯基）香豆素类化合物的合成及其抗癌活性的研究

目的：设计合成一系列苯乙烯基香豆素类化合物,并通过药理筛选寻找具有抗肿瘤活性的药物。方法：通过相转移Wittig反应得到目的物,利用几种药理模型进行体外抗肿瘤活性筛选。结果：合成了30个（I₁～II_I6）新的苯乙烯基香豆素类化合物并确定其构型。结论：药理筛选结果表明,7个化合物(I₂,I_4,II_2,II_2c,III_1a,III_2a,III_5a)对L-1210,HL-60,HCT-8,KB和Bel-7402细胞株有效,显示了一定的抗肿瘤活性。     

伊维菌素(Ivermectin)晶体结构的研究

用单晶X射线衍射法测定了伊维菌素Ivermectin(H₂B_1a)的结构。Ivermectin由大于80%的H₂B_1a和小于20%的H₂B_1b组成。H₂B_1a属单斜晶系,C2空间群,晶胞参数为a=40.763(6)A,b=9295(3)A,c=14.966(3)A,β=106.93(1)°,V=5425(2)A³,Z=4,Dc=1.156g·cm^{-3,μ(MoK_∞)=0.084mm-1,R=0.0658。H₂B_1a呈沿C轴排列的链状结构,同时通过2次轴对称,实际结构为由两条链状分子呈平行分布,相互间距离一定,但方向相反的双链,类似于生物大分子的链状结构。}     

抗病毒药物研究:酞丁安类似物的合成

酞丁安是我国在临床使用的抗病毒化疗药物之一,为了优化其活性,增加其水(脂)溶性,对酞丁安结构中氨基侧链部分及母体进行结构修饰与改造,共合成十个酞丁安类似物,其抗病毒作用表明化合物III_c,VII_a.与VII_b,显示抗疱疹病毒活性,其中化合物III_c活性最强,其体外抗病毒活性较酞丁安强10倍,其余化合物均无活性。国家自然科学基金资助课题。     

异三尖杉酯碱的合成及其异构体的分离

本文报道对实验动物肿瘤有抑制作用的异三尖杉酯碱的合成。以天然的三尖杉碱为原料,经过三尖杉碱-5-甲基-2-氧己酸酯与α-苄氧溴乙酸酯和活化锌进行Reformatsky反应,产品为苄氧异三尖杉酯碱及其三个立体异构体的混合物(8),收率51%。所含四个异构体的量相近。经旋转薄层层析分离为(8 a)和(8 b)两部分。分别以10%钯炭氢解生成(9 a)和(9 b),氢解产物再分别分离为(9 a₁),(9 a₂)和(9 b₁),(9 b₂)。(9 b₁)的物理常数和各种光谱均与天然异三尖杉酯碱一致。根据核磁共振光谱推测了其它三个立体异构体的绝对构型。