三尖杉酯碱衍生物的合成及抗肿瘤活性

目的设计一条适合制备C_3′-N上不同取代的三尖杉酯碱及桥氧三尖杉酯碱的合成路线。方法以光活的中间体I(2′R，3′S)β-苯基缩水甘油酸酯为原料，经过五步反应得到保护侧链酸VI(4′S，5′R)，以2-DPC/DMAP为缩合剂与母核缩合、酸水解，再用不同的酸酐酰化，得到相应的C_3′-N取代的新酯碱。结果合成7个新酯碱化合物，药理筛选结果表明C_3′-N上取代基对抗肿瘤活性有一定影响。结论为进一步结构修饰提供了依据。     

三尖杉属植物中生物碱的研究——Ⅷ.二种新的抗癌三尖杉酯碱生物碱的结构和半合成

从安徽产三尖杉(Cephalotaxusfortunei Hook f.)弱碱中分到二种新的抗癌生物碱,命名为新三尖杉酯碱(neoharringonine,1)和脱水三尖杉酯碱(anhydroharringtonine,2)。从本种植物中还首次分到二个已知生物碱:脱氧三尖杉酯碱(deoxyharringtonine,3)和异三尖杉酯碱(isoharringtonine,4)。     

7α和7β-甲基-10β,17β-二乙酰氧基-4-雌甾烯-3-酮的合成

由于7α-甲基或10β-乙酰氧基4(5)烯-3-酮雌(雄)甾化合物具有显著的抗着床或抗蜕膜活性,我们合成了既具有7α-甲基或7β-甲基又具有10β-乙酰氧基的两个新甾族化合物(1_a)和(1_b)。经药理试验表明(1_a)和(1_b)对孕鼠均有抗早孕作用。     

异三尖杉酯碱的合成及异构体的分离

异三尖杉酯碱(Ⅰ)是三尖杉植物(Cephalotaxus)中具有抗肿瘤活性的四个酯碱之一。其它三个酯碱均已有合成的报道。为探索采用非经典的α-烷氧-α-溴代乙酸酯用于Reformatsky反应以合成异三尖杉酯碱的可能性,进行了以该类试剂与简单酮的模拟反应。     

6α-甲基-17α-羟基-黄体酮和6α-甲基-17α-羟基-11去氧-皮质酮-21-乙酸酯的微生物羟化

6α-甲基-11-去氧-17α-羟基-皮质酮-21-乙酸酯(Ⅱ)经短刺克宁汉霉微生物转化得6β-羟基化合物(Ⅵ_a)及6β,11β-羟基化合物(Ⅶ_a)。6α-甲基-17α-羟基-黄体酮(Ⅰ)经短刺克宁汉霉菌转化亦得6β-羟基化合物(Ⅵ_b)及6β,11β-羟基化合物(Ⅶ_b)。化合物(Ⅱ)如用梨头霉转化则得11α-羟化物(Ⅲ)。Ⅶ_a、Ⅶ_b、Ⅷ_a、Ⅷ_b及Ⅺ_b的结构是通过核磁共振谱和质谱证明的。     

三尖杉碱和桥氧三尖杉碱衍生物的合成及抗肿瘤活性

目的为了充分利用我国的三尖杉属植物资源,寻找高效低毒的抗肿瘤药物。方法对三尖杉碱和桥氧三尖杉碱进行了C₃位的结构修饰,合成了C₃具有紫杉醇侧链及其对映体的新酯碱化合物。结果共得到6个新化合物。药理筛选表明,化合物VIIIa,VIIIb,IXa和IXc对KB,HCT和Bel具有较高的细胞毒作用。结论新酯碱值得进一步探讨研究。     

d-生物素的不对称全合成研究

目的:探索工业生产可行的d-生物素的全合成方法。方法和结果:以(1S,2 S)-( + )-苏式-1-( 对硝基苯基)-2-氨基-1,3-丙二醇与顺-1 ,3-二苄基-四氢-4H-呋喃并[3,4-d] 咪唑-2,4,6-三酮(2) 缩合而成的顺-1,3-二苄基-5-[(1S,2S)-(+ )-苏式-1-羟甲基-2-( 对硝基苯基)-2-羟乙基]-四氢-4H-吡咯并[3 ,4-d] 咪唑-2,4,6-三酮(3) 经高立体选择性还原、水解内酯化成(3aS,6aR)-1 ,3-二苄基-四氢-4H-呋喃并[3 ,4-d] 咪唑-2,4(1H)-三酮(6),再经硫代、格氏反应、还原制成(3aS,6aR)-1 ,3-二苄基-4-羟基-4-(3-乙氧基丙基)-四氢-4H-噻吩[3,4-d] 咪唑-2(3H)-酮(9) ,后者经脱水、还原、裂解环合、脱苄4 步反应合成(3a R,8aS,8bS)-2-氧代-十氢咪唑并[4,5-c] 噻吩并[1 ,2-a] 锍鎓溴化物(12) ,继而缩合开环、水解即得d-生物素,以2 计算,总收率25-7 % 。结论:此法原料易得、操作简便、成本较低,适合工业化生产。     

肿瘤化学治疗的研究 Ⅴ.某些具有双(2-氯乙基)氨基的苯丙氨酸的合成

本文报导了溶肉瘤素的三种异构体,卽β-[间双(2-氯乙基)氢基苯基]-α-氨基丙酸(Ⅰ_b)、β-[对双(2-氯乙基)氨基苯基]-β-氨基丙酸(Ⅱ_α)及β-[间双(2-氯乙基)氨基苯基]-β-氨基丙酸(Ⅱ_b)的合成和它们的抗肿瘤作用,并对它们的化学结构与生理作用的关系进行了讨论。上述化合物对多种动物实验肿瘤的生长皆具显著的、不同程度的抑制作用。化合物Ⅱ_a(编号合14)已在临床研究中。     

高三尖杉酯碱在大鼠及小鼠的代谢

本文报告³H-高三尖杉酯碱在正常大鼠、小鼠和荷瘤小鼠体内的吸收、分布和排泄。给大鼠静注后,t_1/2(α)和(β)分别为2.1和53.7分钟。静注后15分钟,以骨髓、肾和肝的放射性最高。荷瘤小鼠体内的放射性分布情况与正常大鼠的趋势相仿。静注后24小时,自大鼠尿排泄剂量的42.2%,在粪中排出6.3%,其中原形药放射性占剂量的15.9%。静注后48小时,自胆汁排泄剂量的57.7%,其中原形药放射性占剂量的20.2%。该碱经肌注也可被迅速吸收入血。     

肿瘤的化学治疗 ⅩⅩⅢ.若干[双-(β-卤乙基)-氨基]-吲■-2-羧酸及其乙酯的合成

由5(及7)-[双-(β-羥乙基)-氨基]吲(口朶)-2-羧酸乙酯(Ⅶ_a,b)合成了5(及7)-[双-(β-氯乙基)-氨基]吲(口朶)-2-羧酸乙酯(Ⅱ_a和Ⅱ_b)、5(及7)-[双-(β-溴乙基)-氨基]-吲(口朶)-2-羧酸乙酯(Ⅱ_c和Ⅱ_d)以及5(及7)-[双-(β-碘乙基)-氨基]-吲(口朶)-2-羧酸乙酯(Ⅱ_e和Ⅱ_f)。再經水解制得其相应的羧酸(I_a-f)。此外又合成了5(及7)-乙氧羰氨基-吲(口朶)-2-羧酸乙酯(IX_a,b)和5-乙氧基-7-[双-(β-氯乙基)-氨基]-吲(口朶)-2-羧酸乙酯(Ⅶ)。化合物I_a,I_b,I_c,Ⅱ_a,Ⅱ_b,Ⅱ_c,Ⅱ_e和Ⅱ_f对組織培养Hela細胞有明显的抑制作用。化合物Ⅰ_a,Ⅰ_b,Ⅱ_a和Ⅱ_b口服时对小鼠肉瘤180有明显的抑制作用。化合物Ⅰ_e,Ⅰ_f和Ⅻ对肉瘤180具有中度的抑制作用。     

三尖杉酯碱类似物的合成及其抗肿瘤活性

合成了新结构类型的三尖杉酯碱类似物C₁Z,C₂E,C₃E,C₄E,考察了侧链烯酯酸B₁,B₂,B₃,B₄形成时顺、反异构体的比例,发现顺式构型在酸催化下易转化成反式构型。C₁E对肿瘤细胞HL-60有明显的分化诱导作用及对白血病L₁₂₁₀有抑制作用。     

三尖杉属植物中生物碱的研究——Ⅸ.三尖杉酯碱类似物的半合成及其抗白血病活性

报道三尖杉碱的十七个新的酯类化合物的半合成及其抗肿瘤作用。药理实验结果表明1,2,2+3,6和8有显著的抗癌活性,4,5,15和16有中等的抗肿瘤作用。通过化学结构和抗肿瘤活性的比较,初步探讨了此类生物碱的构效关系。     

顺、反-α-溴代桂皮酰胺类化合物的合成与抗惊活性关系的研究

通过苯环上有取代基的α,β-二溴苯丙酰氯与适量另丁胺或异丙胺反应,得近于等量的α-溴代桂皮酰胺顺、反异构体。用此法并经薄层层析分离得间氯-α-溴代桂皮酰另丁胺等10对顺、反几何异构体,其中以对溴-和对氯-顺式-α-溴代桂皮酰另丁胺的抗惊作用(MES)较强。药理实验表明,这些异构体的构型、苯环及酰胺氮上的取代基对其生物活性都有一定影响。     

联苯双酯代谢产物的分离和鉴定

给大鼠灌胃联苯双酯后,用TLC法分离尿中代谢产物。发现尿中的主要代谢物为葡萄糖醛酸结合物,将此结合物水解后,用TLC法分离到一种极性较葡萄糖醛酸结合物为弱的代谢物,经光谱分析测定其结构为4-羟基-4′-甲氧基-5,6,5′,6′-二次甲二氧基-2,2′-二甲氧羰基联苯(简称4-去甲联苯双酯)。此外还证实,大鼠灌胃后在肝、肾组织中均以葡萄糖醛酸结合物为主,仪有少量非结合形代谢物和原形药物。     

消旋17-苯-18,19,20-失三碳前列腺素F2α甲酯及其15-差向异构体的合成

从中间体(4)出发,经醛(5),与鏻叶立德(3)或2-酮-4-苯丁烷磷酸酯(11)钠缩合成(6),再钠硼氢还原得3′α-醇(7A)及其差向异构体(7B),经硅胶柱色谱分开,分别经二异丁基铝氢还原,与溴化5-三苯鏻戊酸之Wittig试剂缩合,得17-苯-18,19,20-失三碳前列腺素F_2α(9A)及其15-差向异构体(9B),再用重氮甲烷甲酯化,分别得相应的17-苯-18,19,20-失三碳前列腺素F_2α甲酯(10A)及其15-差向异构体(10B)。     

Modifier effects on supercritical CO2 extraction efficiency of cephalotaxine fromCephalotaxus wilsoniana leaves

The effects of modifiers such as methanol, water, diethylamine in methanol (10 v/v %), and diethylamine in water (10 v/v %) were investigated at three different concentrations (1, 5, and 10 v/v %) of the modifiers in supercritical CO2 (SC-CO2) in order to enhance the supercritical fluid extraction (SFE) efficiency of cephalotaxine from Cephalotaxus wilsoniana leaves. Among the modifiers employed, methanol basified with diethylamine was found to greatly enhance the extraction efficiency relative to any other modifiers employed. The results suggest that cephalotaxine in plant matrices may be readily changed from SC-CO2-insoluble salt to SC-CO2-soluble free base by basified modifiers. In addition, SC-CO2 modified with basified methanol could enhance the extraction efficiency of cephalotaxine more than 30% when compared to the conventional organic solvent extraction.     

高三尖杉酯碱在大鼠及兔肝微粒体的代谢研究

采用动物肝微粒体体外代谢法对高三尖杉酯碱进行了代谢转化的研究。应用梯度洗脱—反相HPLC结合二极管陈列检测器对体外代谢体系进行了分析。判定在体外代谢体系中,高三尖杉酯碱主要产生一个代谢产物。用HPLC法制备出一定量代谢物纯品,经光谱分析及与化学制备的对照品相比较,推定其代谢物结构为:2′-羟基-2′(α-乙酸)-6′-甲基-6′-羟基-庚酰三尖杉碱。     

Characterization of hydantoin products from one-electron oxidation of 8-oxo-7,8-dihydroguanosine in a nucleoside model.

Use of one-electron oxidants such as Na(2)IrCl(6) to oxidize 8-oxo-7,8-dihydro-2'-deoxyguanosine (OG) residues in oligodeoxynucleotides was previously shown to lead to predominant formation of a base lesion of mass M - 10 compared to starting material [Duarte et al. (1999) Nucleic Acids Res. 27, 596-502]. To thoroughly characterize the structure of this lesion, the oxidation of the nucleoside 9-N-(2',3',5'-tri-O-acetyl-beta-D-erythro-pentanosyl)-8-oxo-7,8-dihydroguanine with one-electron oxidants at pH 2-4 was used as a model for duplex DNA oxidation of OG residues. (1)H NMR and H,H COSY NMR studies in CD(3)OD along with LC-ESI-MS/MS fragmentation analysis are consistent with the assignment of the M - 10 species as a mixture of two pH-dependent equilibrating isomers, a guanidinohydantoin (Gh) and an iminoallantoin (Ia) nucleoside, both present as mixtures of epimers at the C5 position of the hydantoin ring, i.e., four total isomers are formed. The Gh/Ia mixture is formed from hydration and decarboxylation of the initially formed intermediate 5-hydroxy-8-oxo-7,8-dihydroguanosine, a species that is also produced by four-electron oxidation (e.g., singlet oxygen) of guanosine. The product mixture can be further oxidized to a species designated Ia(ox), a hydrolytically unstable material at pH 7 that has been characterized by ESI-MS and (1)H NMR. Competition studies with 8-oxo-7,8-dihydroadenosine placed the redox potential of Gh/Ia at about 1.0 V vs NHE. These studies provide important information concerning the structures of lesions obtained when OG, a "hot spot" for oxidative damage, serves as a "hole trap" in long-range electron-transfer studies.