脂毒性与β细胞凋亡

游离脂肪酸增加可导致脂毒性,使胰岛β细胞凋亡增加,与2型糖尿病发病密切相关。其机制可能与氧化应激、内质网应激、B细胞淋巴瘤蛋白家族、神经酰胺途径、Caspase家族、过氧化物酶体增殖物激活受体途径、胰岛素受体底物-2、12-脂氧合酶、蛋白激酶B途径、G蛋白偶联受体等有关。研究脂毒性与β细胞凋亡的关系有重要意义。     

PPARγ激动剂对胰岛β细胞脂毒性的干预作用

脂毒性是导致2型糖尿病胰岛β细胞功能衰竭的重要原因之一.脂毒性可通过多种途径、多种因素促进β细胞的功能障碍和凋亡,如神经酰胺途径、内质网应激等.如何防止或延缓胰岛β细胞功能衰竭,延缓2型糖尿病的发生、发展是重要的任务.目前研究发现,过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)γ激活后会逆转胰岛β细胞的脂毒性,从而对胰岛β细胞发挥保护作用.其机制主要是减少β细胞凋亡、调节脂代谢相关基因的表达或直接调控胰岛素分泌相关因子的表达、拮抗游离脂肪酸引起的炎性反应等.     

2型糖尿病患者的β细胞凋亡和治疗新动向

2型糖尿病的主要特征是慢性胰岛素抵抗和胰腺β细胞功能进行性下降.胰岛β细胞凋亡在2型糖尿病的发病中扮演了重要角色.导致2型糖尿病患者β细胞凋亡增加的主要原因为糖毒性、脂毒性、糖脂毒性的协同作用以及胰岛淀粉样多肽的沉积.针对β细胞凋亡原因进行的各种研究可以为2型糖尿病的临床治疗提供新途径.     

高浓度游离脂肪酸对胰岛β细胞凋亡的影响及其机制的研究进展

高浓度游离脂肪酸可导致胰岛β细胞凋亡,与2型糖尿病发生发展密切相关.其机制可能与胰岛素受体底物、代谢中关键酶、氧化应激、内质网应激、Bcl-2家族、神经酰胺途径、Caspase家族、12-脂氧合酶、蛋白激酶B、G蛋白偶联受体等有关.研究游离脂肪酸对胰岛β细胞凋亡的影响有重要的临床意义.     

脂毒性导致胰岛β细胞衰竭的机制

脂毒性可通过抑制β细胞胰-十二指肠同源盒因子-1(PDX-1)和肌腱膜纤维肉瘤癌基因同源核A(MafA)的表达,使胰岛素基因表达减少,并通过上调同醇调节元件结合蛋白-1c(SREBP-1c)激活其下游靶分子,导致β细胞胰岛素分泌功能受损.脂毒性还可通过激活氧化应激、导致各种凋亡因子失衡、内质网应激、microRNA途径引起β细胞凋亡.     

糖脂毒性和胰岛素原前体基因

胰岛素原前体基因几乎只在胰岛β细胞表达，对维持胰岛素的分泌至关重要。葡萄糖是该基因的主要生理性调节剂。长期慢性高血糖（糖毒性）和高血脂（脂毒性）可通过抑制胰岛素原前体基因表达，促进2型糖尿病中β细胞的损伤。糖毒性涉及胰十二指肠同源盒因子-1（PDX-1）及肌腱膜纤维肉瘤癌基因同源核A（MafA）结合活性的降低以及CCAAT增强子结合蛋白（C／EβP）β活性的增强；脂毒性涉及PDX-1核转运及MafA基因表达的抑制。糖毒性与脂毒性有共同的作用靶位，联合作用对胰岛素原前体基因表达及β细胞功能损害更大。     

胰岛素抵抗大鼠胰岛内胰淀素表达对β细胞凋亡的影响及干预研究

背景：本组过去的研究发现高脂饲养大鼠在引起全身性胰岛素抵抗的同时，尚伴有胰岛α细胞和β细胞的胰岛素抵抗，且严重脂毒性可导致β细胞凋亡；二甲双胍可改善糖脂毒性所致β细胞株的胰岛素抵抗哺。2型糖尿病时胰岛内胰淀素沉积增多，并可能与β细胞功能障碍有关。但全身性胰岛素抵抗时胰岛β细胞胰淀素表达及其对β细胞凋亡的影响以及二甲双胍和罗格列酮的作用则不清楚。     

脂毒性与2型糖尿病大鼠β细胞凋亡关系的研究

目的探讨脂毒性对β细胞凋亡的作用及其作用机制,了解其与T2DM发病的关系。方法高脂饲养结合STZ小剂量注射诱导正常SD大鼠发生T2DM,检测凋亡的β细胞,比较各组血清相应指标。结果所造模型符合T2DM发病特点,TG、TC、FBG均高于其他组,β细胞凋亡率增加,且与血糖水平呈正相关。结论脂毒性促进β细胞凋亡增加,口细胞功能受损,最终导致T2DM发生。     

胰岛β细胞损伤的分子机制探讨

1型糖尿病的病理生理机制为自身免疫T细胞特异性破坏胰岛β细胞[1].越来越多的研究显示,胰岛β细胞的破坏同样在2型糖尿病的发生发展中发挥重要作用.2型糖尿病胰岛β细胞损伤的可能机制包括内质网应激、氧化应激、淀粉样物质沉着、脂毒性和糖毒性等[2].这些机制导致的炎症反应开始时可能促进胰岛β细胞的修复和再生,但持续存在的炎...     

游离脂肪酸与脂毒性

短期游离脂肪酸升高可促进基础胰岛素分泌，长期游离脂肪酸升高抑制基础胰岛素释放，称为“脂毒性”。不同游离脂肪酸对胰岛β细胞的不同作用。瘦素作用缺陷是脂毒性形成的重要原因。长期游离脂肪酸通过影响基础胰岛素信号转导通路中基因表达、葡萄德与脂肪酸代谢中关键酶的表达，转录因子PPARs、解偶联蛋白—2、AIP敏感的钾离子通道和一些凋亡通路致使β细胞功能下降，β细胞凋亡。研究脂毒性对阻止2型糖尿病发展及治疗糖尿病的脂代谢异常均有重要意义。     

糖脂毒性:营养过剩与β细胞功能损害

2型糖尿病(T2DM)是多基因遗传的复杂综合征,葡萄糖毒性、脂毒性和糖脂毒性是继发现象,在T2DM的发生发展中发挥作用,高血糖和高血脂可以加重对β细胞功能的损害.当血糖升高至异常时,血浆脂肪酸升高,并常伴有胰岛素抵抗(IR),这可能在疾病的早期起致病作用.高血糖是脂毒性发生的先决条件.     

胰岛β细胞的"糖毒性"、"脂毒性"与"糖脂毒性"

"糖毒性"、"脂毒性"或"糖脂毒性"是在遗传因素和环境因素共同作用下2型糖尿病原发病理机制启动后的继发现象.现对此持有两种观点:(1)脂代谢异常开始早于血糖的升高,可能为糖尿病的始动因素,故提议将糖尿病改为"糖脂病";(2)高血糖是发生脂毒性的先决条件,若无高血糖,脂毒性也难以发生.对此病理现象之认识似可表述为:(1)糖毒性和脂毒性两者可单独或同时存在,前者使后者加重;(2)两者的联合毒性是2型糖尿病患者β细胞功能进行性衰退的重要机制.     

脂毒性与2型糖尿病

脂毒性有启动和促进2型糖尿病发生发展的作用,机制尚未明了。本文对脂毒性致胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能损害的研究进展作一综述。     

β细胞凋亡与2型糖尿病

2型糖尿病β细胞凋亡增加.首先β细胞内胰淀素沉积,通过细胞膜毒性作用导致细胞凋亡.其次高血糖通过调节β细胞Bcl家族水平、白介素(IL)-1β/核因子-κB和己糖胺介导的路径,游离脂肪酸通过神经酰胺、Caspase、Bcl-2、过氧化物体增殖物活化受体介导的路径诱导β细胞凋亡.此外,高糖和游离脂肪酸还存在共同通路--氧化应激,且二者具有协同效应.了解2型糖尿病胰岛β细胞凋亡的机制,对深入认识糖尿病的发病机制和致病过程,更好地防治2型糖尿病具有重要意义.     

慢性高血糖和脂毒性在对大鼠胰岛β细胞功能损害中的相互作用

目的 研究糖毒性和脂毒性在大鼠胰岛β细胞分泌功能损害中的相互作用.方法 正常大鼠随机分组给予高脂饲料(HF组)和普通饲料(NC组)喂养,模型组大鼠应用小剂量链脲佐菌素(35mg/kg)腹腔注射诱导大鼠产生慢性高血糖,再随机分组给予高脂饲料(STZ+HF组)和普通饲料(STZ+NC组)喂养,分别观察喂养3个月后各组大鼠体重、血糖、血胰岛素和血脂变化,并进行静脉葡萄糖耐量试验(IVGTT)观察各组大鼠急性胰岛素分泌相的改变.结果 与NC组大鼠比较,HF组大鼠产生明显高脂血症,但其血糖并无明显升高,胰岛素急性相分泌显著抬高.STZ+HF组大鼠高脂喂养3个月后,血脂水平明显升高,空腹血糖由最初的正常上升为明显异常,随机血糖则进一步升高,胰岛素分泌呈明显低平曲线;STZ+NC组大鼠空腹血糖和随机血糖较开始时仅有轻微升高,胰岛β细胞功能明显好于STZ+HF组大鼠(AIR10.49±2.98 vs 3.14±1.26, P＜0.01),但低于NC组大鼠(AIR10.49±2.98 vs 55.81±11.82,P＜0.01).结论 高血脂对正常血糖环境下的大鼠胰岛β细胞分泌功能无明显损害,但长期慢性高血糖可能影响胰岛β细胞功能,并显著促进脂毒性对胰岛β细胞功能的损害,脂毒性的产生可能依赖于糖毒性.     

脂代谢紊乱与β细胞凋亡

随着对2型糖尿病研究的深入，现已明确β细胞的丢失是2型糖尿病发生的决定因素。因此，保护β细胞，防止其凋亡是防治2型糖尿病之根本。2型糖尿病时，高糖和并行存在的脂代谢紊乱均可导致β细胞的丢失和功能障碍，称为糖脂毒性，因而减弱糖脂毒性毋庸置疑是保护β细胞的关键。近年来，脂质增多促进β细胞凋亡在2型糖尿病发生机制中的作用已引起越来越多的关注，而且不少的研究已显示β细胞内增高的脂质可能从多条途径诱导细胞凋亡，是2型糖尿病β细胞功能障碍和衰竭的重要原因。     

胰升糖素样肽-1对胰岛β细胞凋亡的影响

凋亡在胰腺正常的生理活动和糖尿病发生的病理过程中均起重要的作用。细胞因子毒性、脂毒性和糖毒性均可引起β细胞凋亡。胰升糖素样肽-1由小肠内分泌细胞分泌,在糖尿病鼠类、培养细胞系、新鲜离体的人胰岛细胞及胰岛移植模型中均有抵抗凋亡的作用,可通过cAMP依赖途径激活cAMP反应元件结合蛋白、磷脂酰肌醇3激酶、蛋白激酶B,上调抗凋亡蛋白,下调caspase-3,减少β细胞凋亡。     

应重视代谢压力与胰岛β细胞代偿性增殖研究

近年来全球糖尿病患病率迅速增加,与超重和肥胖人群数量的急剧增加密切相关.肥胖患者体内存在明显的胰岛素抵抗,胰岛β细胞代偿性增殖,分泌大量胰岛素以维持血糖稳定.当胰岛β细胞失去代偿能力,即发生糖尿病.关于胰岛β细胞失代偿机制,已有大量研究,包括糖毒性、脂毒性等.显然,胰岛β细胞从代偿性增殖到失代偿是一个连续的变化过程,肥胖等胰岛素抵抗状态下胰岛β细胞代偿性增殖机制尤其不清楚.肥胖患者体内聚积的大量脂肪组织,及其脂代谢、氨基酸代谢和糖代谢异常形成的代谢压力,与胰岛β细胞增殖的关系也十分密切.本文就代谢压力下胰岛β细胞的代偿性增殖及其机制作一简要评述.     

脂毒性作用与胰岛β细胞功能损伤

胰岛素抵抗和胰岛β细胞分泌缺陷是2型糖尿病发病机制的两个主要环节。近年研究显示，长期高血脂可影响胰岛β细胞功能，称为脂毒性。脂毒性能进一步损害葡萄糖内环境稳定，最终导致2型糖尿病发生。生理条件下，游离脂肪酸(FFA)能刺激胰岛β细胞释放胰岛素。但实验证明，长期暴露于FFA中则损害胰岛β细胞释放胰岛素的功能，其可能机制有以下几方面。     

游离脂肪酸和脂毒性

短期内游离脂肪酸（FFAs)升高可刺激胰岛素分泌，长时间作用可产生抑制效应。FFAs对胰岛β细胞功能的抑制可能通过改变葡萄糖、FFAs代谢的关键酶的活性或表达，使胰岛甘油三酯含量增加，β细胞凋亡，葡萄糖转运体－2表达下降等多种途径实现。在肥胖和2型糖尿病中常有FFAs的升高。研究脂毒性与2型糖尿病发病的关系并指导调治糖尿病的脂代谢异常均有重要意义。