乳腺癌患者早期骨转移的危险因素分析

目的探讨乳腺癌患者术后2年内发生早期骨转移的危险因素。 方法回顾性分析2008年1月至2016年12月在南京医科大学第一附属医院就诊的146例乳腺癌骨转移患者资料。采用Kaplan-Meier生存曲线及log-rank检验比较不同年龄、原发肿瘤大小、腋窝淋巴结转移数目及分子分型的乳腺癌患者无骨转移时间(BFT)的差异。采用Cox比例风险回归模型分析乳腺癌早期骨转移的危险因素。 结果146例乳腺癌骨转移患者中位BFT为25.9个月(范围：0.1～201.3个月)。确诊乳腺癌的年龄≥59岁、肿瘤分期T₂及以上、腋窝淋巴结转移数目≥10枚均为乳腺癌早期骨转移的危险因素(χ²＝18.42，P<0.001；χ²＝21.71，P<0.001；χ²＝30.79，P<0.001)。患者年龄≥59岁、肿瘤分期T₂及以上、腋窝淋巴结转移数目≥10枚均为乳腺癌早期骨转移的独立危险因素(HR＝2.392，95%CI: 1.367～4.184，P＝0.002；HR＝2.159，95%CI: 1.061～4.393，P＝0.034；HR＝1.964，95%CI: 1.167～3.305，P＝0.011)。 结论高龄、原发肿瘤直径大、腋窝淋巴结转移数目多的乳腺癌患者更易发生早期骨转移。     

原发灶手术对晚期三阴性乳腺癌女性患者预后的影响：基于SEER数据库的回顾性研究

目的分析原发灶手术对晚期三阴性乳腺癌(TNBC)女性患者生存的影响及其相关预后因素。 方法利用美国国立癌症研究所监测、流行病学和结果(SEER)数据库搜索并筛选出2010—2016年初诊晚期TNBC女性患者1 770例进行回顾性分析,其中,795例接受原发灶手术,975例未接受手术。利用倾向得分匹配(PSM)平衡混杂因素,利用Kaplan-Meier曲线观察OS及疾病特异性生存(DSS),利用Log-rank检验及Cox回归分析评估不同临床病理因素对晚期TNBC女性患者预后的影响,利用R×64 3.5.2软件绘制生存曲线。 结果1 770例晚期TNBC患者中位随访时间为10个月(范围：0～83个月),中位OS为13个月,2年OS率为25.3%,3年OS率为15.4%。原发灶手术组中位OS为18个月,而未手术组为9个月(χ²＝181.380,P<0.001),中位DSS为18个月比10个月(χ²＝163.674,P<0.001);PSM后仅N分期差异有统计学意义(χ²＝ 22.712,P<0.001)。Cox回归分析显示原发灶手术(OS：HR＝0.544,95%CI：0.478～0.620,P<0.001; DSS：HR＝0.560,95%CI：0.490～0.640,P<0.001)、T分期(OS：HR＝1.166,95%CI：1.095～1.241,P<0.001; DSS：HR＝1.177,95%CI：1.103～1.256,P<0.001)、骨转移(OS：HR＝0.802,95%CI：0.702～0.916,P＝0.001;DSS：HR＝0.788,95%CI：0.687～0.904,P<0.001)、脑转移(OS：HR＝0.593,95%CI：0.468～0.752,P<0.001;DSS：HR＝0.571,95%CI：0.449～0.726,P<0.001)、肝转移(OS：HR＝0.590,95%CI：0.511～0.682,P<0.001;DSS：HR＝0.587,95%CI：0.506～0.681,P<0.001)及化疗(OS：HR＝0.377,95%CI：0.322～0.443,P<0.001; DSS：HR＝0.395,95%CI：0.334～0.467,P<0.001)是影响OS及DSS的独立预后因素,年龄为OS的独立预后因素(OS：HR＝1.141,95%CI：1.039～1.254,P＝0.006)。生存曲线显示PSM前后原发灶手术组较未手术组有明显生存获益(PSM前OS: χ²＝181.380, P<0.001;DSS：χ²＝163.674, P<0.001;PSM后OS: χ²＝69.234,P<0.001;DSS: χ²＝59.906, P<0.001)。 结论原发灶手术改善了晚期TNBC女性患者的OS及DSS,可为晚期TNBC患者临床治疗方案的选择提供一定参考。     

乳腺癌新辅助全身治疗后病理完全缓解的预测因子：一项单中心回顾性研究

目的探讨乳腺癌患者新辅助全身治疗(NST)后病理完全缓解(pCR)的预测因子。 方法回顾性分析2016年1月1日至2021年3月1日在陆军军医大学大坪医院行空芯针穿刺活组织检查诊断为乳腺浸润性癌，并且接受NST后行手术切除的516例患者临床病理资料，包括患者年龄、月经状态、临床分期、NST方案及周期、组织学类型、组织学分级、ER表达、PR表达、HER-2表达、Ki-67表达、分子分型及术后Miller-Payne(MP)病理评级(G1、G2、G3、G4、G5)。pCR被定义为G5并且区域淋巴结阴性。采用Kruskal-Wallis H检验分析不同临床病理特征组间MP病理评级，采用χ²检验分析不同临床病理特征组间pCR率的差异。采用单因素和逐步向前Logistic回归模型分析pCR的独立预测因素。 结果(1)MP病理评级：G4~G5(病理缓解组)123例(23.8%)，G1~G3(病理未缓解组)393例(76.2%)。患者临床分期、ER表达、PR表达、HER-2表达、Ki-67表达、分子分型、NST方案、NST周期均与MP评级有关(χ²＝13.572、19.687、18.963、17.989、15.493、27.605、31.622、10.103，P均<0.050)。pCR 59例(11.4%)，非pCR 457例(88.6%)。患者月经状态、组织学分级、ER表达、PR表达、HER-2表达、Ki-67表达、分子分型、NST方案、NST周期均与pCR有关(χ²＝3.898、9.854、30.593、17.582、20.611、9.303、33.286、34.546、13.846，P均<0.050)。(2)各分子分型间病理缓解率的差异有统计学意义(χ²＝42.117，P<0.001)。(3)多因素Logistic回归分析显示：绝经前患者、临床Ⅲ~Ⅳ期、组织学分级为3级、NST方案含有靶向药物、HER-2阳性型和basal-like型是pCR率增高的独立预测因素(OR＝0.475, 95%CI：0.256~0.881, P＝0.018；OR＝0.487, 95%CI: 0.238~0.998, P＝0.049；OR＝2.108, 95%CI: 1.073~4.141, P＝0.030；OR＝5.576, 95%CI: 1.958~15.874, P＝0.001；OR＝10.128, 95%CI: 1.076~95.312, P＝0.043；OR＝18.497, 95%CI: 2.254~151.815, P＝0.007)。(4)临床Ⅲ~Ⅳ期、NST方案含有靶向药物、NST周期≥5个周期、luminal B(HER-2阴性)型、luminal B(HER-2阳性)型、HER-2阳性型和basal-like型是病理缓解率增高的独立预测因素(OR＝0.436, 95%CI：0.258~0.738, P＝0.002；OR＝2.305, 95%CI：1.109~4.792, P＝0.025；OR＝2.718, 95%CI: 1.121~6.588, P＝0.027；OR＝6.764, 95%CI: 1.950~23.463, P＝0.003；OR＝8.094, 95%CI：2.048~31.989, P＝0.003；OR＝12.125, 95%CI: 3.097~47.460, P<0.001；OR＝17.182, 95%CI: 4.874~60.577, P<0.001)。 结论luminal B(HER-2阳性)型、HER-2阳性型及basal-like型(较之于luminal A型)、临床分期早、组织学分级高、ER和PR阴性、HER2阳性、Ki-67高表达、NST周期≥5个及采用了靶向治疗的患者具有较高的pCR率；而月经状态、临床分期、组织学分级、分子分型及NST方案是pCR的独立预测因子。     

乳腺癌肝转移患者的临床病理特征及预后因素分析:基于SEER数据库的回顾性研究

目的分析乳腺癌肝转移患者的临床特征,探讨影响乳腺癌肝转移患者预后的危险因素。方法收集美国国立癌症研究所监测、流行病学和结果数据库(SEER)中2010—2013年的3 468例初诊时发生器官转移的Ⅳ期乳腺癌患者的临床资料。根据是否发生肝转移分为肝转移组(1 001例)和非肝转移组(2 467例),通过χ~2检验和二元Logistic回归方法比较2组各临床病理特征的差异。选取其中随访资料齐全的肝转移患者930例,采用Kaplan-Meier法计算肝转移组的OS,采用Log-rank法分析各因素对生存率的影响。将单因素分析差异有统计学意义的变量纳入多因素Cox回归模型进行分析,得到影响乳腺癌肝转移者生存情况的独立危险因素。结果肝转移组与非肝转移组比较,以下临床病理特征差异有统计学意义:诊断年龄(χ~2=25.543,P0.001)、人种(χ~2=8.516,P=0.014)、组织学分级(χ~2=55.474,P0.001)、病理类型(χ~2=18.182,P0.001)、原发侧(χ~2=4.851,P=0.028)、ER(χ~2=96.440,P0.001)、PR(χ~2=105.707,P0.001)及HER-2表达(χ~2=148.941,P0.001)。二元Logistic回归结果显示,诊断年龄(OR=0.718,95%CI:0.605~0.851,P0.001)、组织学分级(OR=1.156,95%CI:1.007~1.326,P=0.039)、ER(OR=0.712,95%CI:0.574~0.885,P=0.002)、PR(OR=0.681,95%CI:0.557~0.834,P0.001)及HER-2(OR=2.167,95%CI:1.835~2.558,P0.001)分别为影响肝转移发生的独立相关因素。930例患者中位生存时间为23个月,1年OS率为64.9%,3年OS率为34.2%。单因素生存分析显示:诊断年龄(χ~2=53.968,P0.001)、人种(χ~2=9.677,P=0.008)、组织学分级(χ~2=6.826,P=0.033)、T分期(χ~2=10.467,P=0.016)、N分期(χ~2=18.057,P0.001)、原发灶手术(χ~2=19.719,P0.001)、原发灶放射治疗(χ~2=11.873,P=0.003)、其他器官转移(χ~2=12.262,P0.001)、ER(χ~2=28.045,P0.001)、PR(χ~2=40.418,P0.001)及HER-2表达(χ~2=23.844,P0.001)与患者OS有关。Cox回归分析结果显示:诊断年龄(HR=1.544,95%CI:1.353~1.762,P0.001)、组织学分级(HR=1.249,95%CI:1.038~1.503,P=0.018)、T分期(HR=1.103,95%CI:1.004~1.211,P=0.042)、原发灶手术情况(HR=0.565,95%CI:0.457~0.700,P0.001)、ER(HR=0.749,95%CI:0.586~0.958,P=0.022)、PR(HR=0.586,95%CI:0.453~0.759,P0.001)及HER-2表达(HR=0.517,95%CI:0.418~0.640,P0.001)是乳腺癌肝转移患者预后的独立影响因素。结论乳腺癌肝转移的发生风险可能与肿瘤组织的恶性程度有关。发生肝转移患者整体预后较差,诊断年龄较小、组织学分级较低、T分期较低、ER阳性、PR阳性及HER-2阳性的患者远期预后较好,对原发灶进行手术治疗可以显著改善患者预后。     

1~2枚腋窝前哨淋巴结转移的乳腺癌患者非前哨淋巴结转移影响因素分析

目的探讨前哨淋巴结活组织检查(SLNB)后非前哨淋巴结(SLN)转移的影响因素。 方法回顾性分析2015年3月至2020年9月湖北省十堰市太和医院收治的837例双染料示踪法SLNB有1~2枚转移且行腋窝淋巴结清扫的乳腺癌患者资料，分为非SLN有转移组(54例)和无转移组(783例)，采用χ²检验比较2组患者的肿瘤直径、病灶位置、脉管侵犯、病理类型、多发病灶、SLN转移灶类型、分子分型、ER、PR、HER-2、Ki-67等临床病理特征，采用秩和检验比较2组患者的组织学分级和SLN转移率。采用Logistic回归分析影响乳腺癌患者腋窝非SLN转移的危险因素。 结果2组患者的肿瘤直径、脉管侵犯、组织学分级、SLN转移率比较，差异均有统计学意义(χ²＝3.940、45.882，Z＝-2.225、-4.540，P＝0.047、<0.001、0.027、<0.001)。多因素分析结果显示：有脉管侵犯、SLN转移率≥50%且<100%和SLN转移率为100%均为影响非SLN转移的独立危险因素( OR ＝4.826，95%CI: 2.675~8.706，P <0.001；OR＝3.822，95%CI：1.538~9.501，P＝0.004；OR＝4.761，95%CI: 2.014~11.256，P<0.001)。 结论有脉管侵犯或SLN转移率≥50%的乳腺癌患者，非SLN转移的风险增加，应行腋窝淋巴结清扫术。     

纤维蛋白原/白蛋白比值比对可手术乳腺癌患者预后的影响

目的探讨纤维蛋白原/白蛋白比值比(FAR)对可手术乳腺癌患者预后的影响。 方法依据纳入、排除标准，收集中国医学科学院北京协和医院2013年1～12月收治的520例Ⅰ～Ⅲ期可手术乳腺癌患者临床资料进行回顾性研究。在术前检测血浆纤维蛋白原和白蛋白水平。将纤维蛋白原与白蛋白质量浓度比值乘以100定义为FAR。根据受试者工作特征曲线确定FAR最佳临界值，并依据最佳临界值将受试者分为高FAR组(FAR>6.99)147例和低FAR组(FAR≤6.99)343例。采用Kaplan-Meier法和log-rank检验评估2组患者的DFS和OS，用Cox比例风险回归模型分析患者DFS和OS的影响因素。 结果log-rank检验显示，高FAR组患者的DFS和OS均比低FAR组差(χ²＝32.885、16.320，P均<0.001)。Cox比例风险回归模型单因素分析和多因素分析均显示：高FAR为患者DFS的独立危险因素(HR＝4.092，95%CI：2.425～6.903，P<0.001；HR＝4.226，95%CI：2.476～7.212，P<0.001);高FAR为患者OS的独立危险因素(HR＝3.907，95%CI：1.913～7.978，P<0.001；HR＝4.320，95%CI：2.087～8.942，P<0.001)。 结论术前高FAR患者的无疾病进展时间更短，OS率更低。术前FAR水平有望成为预测乳腺癌患者预后的有效指标。     

激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性的女性乳腺癌患者21基因复发风险评分与临床病理特征的关系

目的探讨激素受体(HR)阳性、HER-2阴性女性乳腺癌患者21基因复发风险评分(RS)与临床病理特征之间的关系及其在不同BMI患者中的分布差异，分析21基因RS在乳腺癌患者个体化治疗中的指导意义。 方法回顾性分析2017年9月至2021年8月苏州大学附属第三医院收治的142例手术切除并经病理确诊的HR阳性、HER-2阴性女性乳腺癌患者的临床病理资料。采用实时荧光定量聚合酶链式反应检测21基因的表达，并计算RS值。根据RS将患者分为低(RS≤15)、中(152 )、超重组(24.0 kg/m²≤BMI<28.0 kg/m²)和肥胖组(BMI≥28.0 kg/m² )3个亚组。采用χ²检验或Fisher确切概率法分析不同RS分组及不同BMI分组患者临床病理特征之间的差异，组间两两比较采用卡方分割法，并进一步对有统计学意义的连续变量资料进行线性相关分析。RS为非正态分布的计量资料，采用M(P₂₅，P₇₅)表示，组间比较采用非参数秩和检验；等级资料(组织学分级)采用非参数秩和检验。传统术后风险分组和21基因RS分组方法的比较采用McNemar检验。 结果根据RS将患者分为低(n＝105)、中(n＝ 21)、高(n＝16)3组，根据BMI将患者分为体重正常组(n＝83)、超重组(n＝48)、肥胖组(n＝11)。不同RS分组乳腺癌患者组织学分级(H＝13.824，P＝0.001)、PR表达水平(χ²＝18.884，P<0.001)、Ki-67(χ²＝15.483，P<0.001)及分子分型(χ²＝12.986，P＝0.002)比较，差异均有统计学意义。RS与PR表达水平呈负相关(r＝－0.520，P<0.001)、与Ki-67呈正相关(r＝0.487，P<0.001)。不同BMI状态乳腺癌患者年龄(χ²＝8.401，P＝0.015)及绝经状态(χ²＝9.060，P＝0.011)比较，差异具有统计学意义。体重正常组、超重组和肥胖组的RS及其分布差异均无统计学意义(H＝0.460，P＝0.795；χ²＝3.042，P＝0.537)。RS分组和传统术后复发风险分组比较，差异具有统计学意义(χ²＝55.850，P<0.001)。根据21基因RS，重新归类为低RS组的72例传统术后中复发风险的患者中仅19人接受了化疗，术后随访7.0~54.0个月(中位时间：22.5个月)，截至2022年3月均未见复发或疾病进展。 结论21基因RS可为早期HR阳性、HER-2阴性乳腺癌患者的术后辅助化疗提供依据。     

脉管癌栓中间质细胞/癌细胞、巨噬细胞/癌细胞比值与pT1～4N1～3M0期乳腺癌患者临床病理特征及预后的关系

目的探讨脉管癌栓中间质细胞/癌细胞比值、巨噬细胞/癌细胞比值与pT_1～4N_1～3M₀期乳腺癌患者临床病理特征及预后的关系。 方法采用回顾性研究方法，选取2013年1月至2015年12月在中国医科大学附属第一医院及大连医科大学附属第一、二医院经系统治疗并有完整随访资料的167例pT_1～4N_1～3M₀期腋窝淋巴结阳性乳腺癌患者作为研究对象，中位随访55.2个月(16.8～69.6个月)。采用免疫组织化学染色方法分别检测脉管癌栓中间质细胞和巨噬细胞的数目，计算间质细胞/癌细胞比值及巨噬细胞/癌细胞比值，采用Ward法分别对间质细胞/癌细胞比值和巨噬细胞/癌细胞比值进行聚类，得到低比值和高比值两类。分别采用Kruskal-Wallis H检验、χ²检验分析该比值与患者临床病理特征的关系，并用log-rank检验分析该比值与患者预后的关系。 结果167例患者间质细胞/癌细胞、巨噬细胞/癌细胞比值的M(P₂₅～P₇₅)分别为0.025(0.015～0.063)和0.023(0.015～0.036)。间质细胞/癌细胞比值与患者的组织学分级、肿瘤大小、腋窝淋巴结转移状态、临床分期及脉管浸润有关(χ²＝10.210、6.210、64.315、56.901、19.771，P＝0.001、0.045及P均<0.001)，但与ER、PR、HER-2、Ki67表达及神经侵犯无关(χ²＝3.148、2.260、3.187、0.145、1.384，P＝0.076、0.133、0.074、0.704、0.240)；巨噬细胞/癌细胞比值与患者的肿瘤大小、ER表达、神经侵犯、组织学分级、腋窝淋巴结转移状态、临床分期、脉管浸润和HER-2表达有关(χ²＝7.487、6.680、8.439、13.002、25.856、31.394、19.771、27.921，P＝0.024、0.010、0.004及P均<0.001)，但与PR、Ki67表达无关(χ²＝3.616、1.183，P＝0.057、0.277)。聚类后间质细胞/癌细胞比值与腋窝淋巴结转移状态及临床分期均有关系(χ²＝47.300，P<0.001；χ²＝14.260，P＝0.001)，而巨噬细胞/癌细胞比值仅与ER表达有关(χ²＝5.136，P＝0.023)。间质细胞/癌细胞、巨噬细胞/癌细胞比值均与乳腺癌患者DFS率相关，比值越高者DFS率越低(预后越差)(χ²＝24.124、18.746，P均<0.001)。 结论脉管癌栓中间质细胞/癌细胞比值和巨噬细胞/癌细胞比值高的患者预后不良，此比值可作为评价pT_1－4N_1－3M₀期乳腺癌患者复发风险的参考指标。     

E-钙黏蛋白及Ki67在三阴性乳腺癌中的表达及临床意义

目的探讨E-钙黏蛋白、Ki67在三阴性乳腺癌(TNBC)中的表达及临床意义。 方法回顾性分析陆军军医大学新桥医院2010年1月至2013年12月收治的77例女性TNBC患者临床资料。采用免疫组织化学方法检测E-钙黏蛋白和Ki67的表达情况,通过χ²检验分析其与患者临床病理资料的关系。由于77例患者中有5例失访,本研究仅对随访资料完整的72例患者采用Kaplan-Meier法、Log-rank检验、Cox逐步回归模型进行生存分析和危险因素分析。 结果在77例患者中,E-钙黏蛋白的表达与淋巴结状态有关(χ²＝16.428,P<0.001),而Ki67表达与组织学分级有关(χ²＝7.218,P＝0.007)。中位随访59个月,72例患者的DFS率和OS率分别为58.3%、68.1%。其中,E-钙黏蛋白高表达者DFS率和OS率均高于低表达者(DFS率：75.9%比46.5%,χ²＝7.553,P＝0.006;OS率：82.8%比58.1%,χ²＝5.132,P＝0.023),而Ki67低表达者DFS率和OS率均高于高表达者(DFS率：84.0%比44.7%,χ²＝9.486,P＝0.002;OS率：92.0%比55.3%,χ²＝9.006,P＝0.003)。Cox逐步回归模型分析显示,淋巴结转移、组织学分级高是患者DFS的独立危险因素(OR＝4.030, 95%CI：1.854～8.757, P<0.001; OR＝2.879,95%CI：1.359～6.100,P＝0.006),Ki67高表达、淋巴结转移是OS的独立危险因素(OR＝5.067,95%CI：1.179～21.768, P＝0.029; OR＝6.253,95%CI：2.296～17.034, P<0.001)。 结论E-钙黏蛋白高表达和Ki67低表达的TNBC预后良好,这对于乳腺癌的个体化治疗具有一定的指导意义。     

乳腺黏液腺癌的临床病理特征及其预后分析

目的对比分析乳腺黏液腺癌(MBC)与浸润性导管癌(BIDC)的临床特点、治疗方法及影响预后的因素。 方法回顾性分析2010年1月至2014年12月中国医学科学院肿瘤医院乳腺外科收治的乳腺黏液腺癌与浸润性导管癌各100例的临床资料,采用t检验、秩和检验、χ²检验或Fisher确切概率法比较2组患者的临床病理特征。采用Kaplan Meier法绘制生存曲线,并用Log-rank法比较2组患者的DFS及OS。采用单因素及多因素Cox比例风险模型分析DFS及OS的影响因素。 结果MBC组与BIDC组患者的年龄、TNM分期、组织学分级、分子分型及手术方式比较,差异均有统计学意义(t＝1.297,Z＝3.567、-8.627,χ²＝10.086、17.737;P均<0.050)。共14例失访,其中MBC组3例,BIDC组11例,随访率为93%(186/200)。12例死亡,其中MBC组2例,BIDC组10例。MBC组5年DFS率为91%,BIDC组为78%,差异有统计学意义(χ²＝7.585, P＝0.006)。MBC组5年OS率为97%,BIDC组为88%,差异有统计学意义(χ²＝7.752,P＝0.005)。MBC组的DFS优于BIDC组(HR＝0.30,95%CI：0.13~0.69,P＝0.004); luminal B型(HER-2阳性)DFS的风险是luminal A型的4.97倍(95%CI：1.71~14.42,P＝0.003),HER-2过表达型是luminal A型的6.08倍(95%CI：2.22~16.13, P<0.001);接受改良根治术的患者DFS风险是接受保留乳房手术+前哨淋巴结活组织检查(SLNB)患者的0.36倍(95%CI：0.13~0.99,P＝0.047)。MBC组的OS优于BIDC组(HR＝0.26,95%CI：0.10~0.63,P＝0.003);luminal B型(HER-2阳性)患者的OS风险是luminal A型的6.90倍(95%CI：1.72~27.67,P＝0.006), HER-2过表达型患者的OS风险是luminal A型的11.44倍(95%CI：3.13~41.89,P<0.001),三阴性患者的OS风险是luminal A型的6.46倍(95%CI：1.57~26.51,P＝0.010);接受改良根治术的患者OS风险是接受保留乳房手术+SLNB患者的0.21倍(95%CI：0.06~0.74,P＝0.015)。 结论MBC患者的预后明显好于BIDC,且生存期较长,与其分子分型有相关性。     

The medically important dematiaceous fungi and their identification

Dematiaceous fungi include a large group of organisms that are darkly pigmented (dark brown, olivaceous, or black). In most cases the pigment is melanin, and specifically, dihydroxynaphthalene melanin. The diseases produced include chromoblastomycosis, eumycotic mycetoma, and phaeohyphomycosis. Phaeohyphomycosis is a new classification for a diverse group of previously known entities grouped together on the basis of finding dematiaceous hyphal and/or yeast-like forms in tissue; tissue involvement may be superficial, cutaneous and corneal, subcutaneous, or systemic. Identification of these fungi is based mostly upon morphology. Important structures include annellides (Phaeoannellomyces, Exophiala), phialides (Phialophora, Wangiella), adelophialides (Phialemonium without collarettes, Lecythophora with collarettes), differentiation of conidiophores (Xylohypha versus Cladosporium) and conidial hilum, septation and germination (Bipolaris, Drechslera, Exserohilum). Useful laboratory tests include the 12% gelatin test (controversial), nitrate assimilation (W. dermatitidis is negative, most other species are positive), and determination of temperature maxima (especially 37 degrees C for E. jeanselmei, 40 degrees C for W. dermatitidis and B. spicifera, 42 degrees C for X. bantiana, and 45 degrees C for Dactylaria constricta var. gallopava and Scedosporium inflatum).     

Orale Langzeitbehandlung von Onychomykosen mit Ketoconazol

Zusammenfassung: An der Studie zur Wirksamkeit und Anwendungssicherheit von Ketoconazol nahmen 27 Männer im Alter von 20 bis 80 (Median: 57) Jahre, davon 18 mit Onychomykosen und 9 als KontroUen bei den Laborwertbestimmungen, teil. Während des ersten Behandlungsmonats erhielten je 9 Patienten 200 mg und 400 mg Ketoconazol täglich. Danach wurden beide Gruppen 6 Monate mit 200 mg/d weiterbehandelt. Die klinische Beurteilung sowie hämatologische, biochemische und Plasmaspiegeluntersu-chungen erfolgten mindestens monafich, mykologische Untersuchungen wurden vor Aufnahme und bei Beendigung der Therapie vorgenommen. Erne letzte klinische Unter-suchung erfolgte 1 Jahr nach Beginn der Studie. Nach 7 Monaten Behandlung wurden 23 von 30 Nägeln mit “gebessert” bis “stark gebessert” beurteilt, nach dem behandlungsfreien Intervall galt dies für 28 von 30 Nägeln. Die Plasmaspiegel waren mit 200 mg/d ausreichend und uber den Behandlungszeit-raum konstant. Dies spricht für gute orale Resorption und Abwesenheit von Enzyminduktion. Die Laborwerte zeigten im Vergleich zu den Kontrollen und den Werten vor Behandlung keine signifikanten Abweichungen, so daß myelo-, nephro- und hepatotoxische Wirkungen von 400 bzw. 200 mg/d ausgeschlossen werden können. Der Lipidhaushalt wurde nicht beeinfluat und es trat unter Therapie als Folge der Ketoconazolwirkung lediglich Lanosterin im Serum auf. Nach Beendigung der Therapie ging der Lanosteringehalt schnell zurück. Damit erweist sich Ketoconazol in den angewandten Dosen als ein gut verträgliches und zur Langzeitbehandlung von Onychomykosen geeignetes Antimykotikum. Summary: Twenty-seven males with a median age of 57 (range: 20 to 80) years took part in this study on the efficacy and safety of ketoconazole. Eighteen men suffered from onychomycosis; nine served as controls in the safety evaluation. During the first month of treatment, nine patients received 200 mg and the nine other 400 mg ketoconazole daily. Then the treatment was uniformly continued with 200 mg/d for 6 months. Clinical evaluation and haematological, biochemical and plasma level investigations were carried out at least at monthly intervals; mycological controls were performed at the start and end of therapy. A final clinical evaluation was carried out one year after the start of the study. After 7 months of treatment, moderate or definite clinical improvement was obtained in 23 out of 30 nails. After 5 more months without antimycotic treatment this was the case in 28 of 30 nails. Plasma levels obtained with 200 mg ketoconazole daily were adequate and constant during the entire treatment period. This indicates a good oral resorption as well as the absence of induction of hepatic enzymes. The laboratory values did not show significant deviations as compared with the controls or with the pretreatment values. This excludes myelo-, nephro- and hepatotoxic effects of 400 and 200 mg ketoconazole daily. The lipid metabolism was not influenced, the only difference was the occurrence of lanosterol in the serum, which is a result of the mechanism of action of ketoconazole. After the medication period the lanosterol levels subsided rapidly. In the applied doses ketoconazole is a well-tolerated and effective drug for the systemic long-term treatment of onychomycosis.     

Laboratory Techniques Alternative to In Vivo Experiments for Studying the Liberation, Penetration and Fungicidal Action of Topical Antimycotic Agents in the Skin, Including Ciclopiroxolamine

Summary: Short-term experiments on excised skin (human, pig) gave the following results: 1. In the tissue activity test with direct inoculation (D-TAT) commercial preparations of the non-azole antimycotics ciclopiroxolamine, tolnaftate and naftifine, produced higher inhibitory activity against Trichophyton mentagrophytes (standard strain) in various levels of the horny layer than were produced by the azole antimycotics econazole, miconazole, clotrimazole, oxiconazole and bifonazole. Fast drying solutions of antimycotics invariably gave higher inhibitory activities than creams. In the ultrafiltration tissue activity test (UFT- TAT) against Candida albicans (2 strains), antimycotic agents ranked in order of effectiveness as follows: ciclopiroxolamine – most of the azole antimycotics – bifonazole and naftifine. 2. In tests of fungicidal activity against T. mentagrophytes (2 strains) and Microsporum gypseum (1 strain) the first step was to inoculate the skin surface. After the horny layer had been penetrated by fungal mycelia, antimycotic agents of documented fungicidal potency, chiefly in the form of creams, were applied to the skin surface and left to act for up to 18 hours. The horny layer and epidermis were then scraped off and the concentration of viable fungi was determined. Ciclopiroxolamine cream and lotion produced by far the greatest diminution in viable fungi; creams containing oxiconazole and naftifine were moderately effective and those containing tioconazole and bifonazole produced a relatively small decrease in viable fungi. To avoid erroneous results it is important to homogenize and dilute the skin scrapings; if this is not done certain antimycotics will give misleadingly high fungal killing rates. At this early stage the scatter of results is still wide and minor differences in efficacy cannot as yet be detected with certainty. 3. From the results of various comparative tests it is evident that pig skin can be used as a substitute for human skin in the tests listed under 1. and 2. above. This discovery may make a valuable contribution towards limiting the need for experiments on living animals and trials on human beings. Zusammenfassung: In Kurzzeitversuchen an exzidierter Haut (Mensch, Schwein) wurde gefunden: 1. Im Gewebeaktivitätstest mit direkter Inokulation (D-GAT) wurde mit Handelspräparaten der Nichtazol-Antimykotika Ciclopiroxolamin, Tolnaftat und Naftifin in verschiedenen Hornschichtniveaus eine höhere Hemmaktivität gegenüber Trichophyton mentagrophytes (Standard-Stamm) erzielt als mit solchen der Azol-Antimykotika Econazol, Miconazol, Clotrimazol, Oxiconazol und Bifonazol. Rasch trocknende Lösungen von Antimykotika ergaben durchweg höhere Hemmaktivitäten als Cremes. Im Ultrafiltrations-Gewebeaktivitätstest (UFT-GAT) gegenüber Candida albicans (2 Stämme) ergab sich nach erzielter Wirksamkeit die Rangfolge Ciclopiroxolamine – Mehrzahl der Azolantimykotika – Bifonazol und Naftifin. 2. In Fungizidie-Testen gegenüber T. mentagrophytes (2 Stämme) und Microsporum gypseum (1 Stamm) wurde zunächst die Hautoberfläche inokuliert. Nach Durchdringung der Hornschicht mit Pilzmyzelien wirkten auf die Hautoberfläche bis zu 18 Stunden lang überwiegend Cremes von als fungizid publizierten Antimykotika ein. Während sich in abgeschabter Hornschicht und Epidermis der so bearbeiteten Hautoberflächen mit Ciclopiroxolamin-Creme und -Lotion die weitaus höchste Verminderung lebensfähiger Keime ergab, bewirkten Cremes mit Oxiconazol und Naftifin eine mittlere und solche mit Tioconazol und Bifonazol eine relativ niedrige Keimeliminierung. Zur Vermeidung von fehlerhaften Ergebuissen mußten Homogenisierung und Verdünnung der Hautschabsel erfolgen, anderenfalls bei mehreren Antimykotika eine zu hohe Keimabtötung vorgetäuscht worden wäre. Wegen der vorerst noch hohen Streuung der Ergebnisse können kleinere Wirksamkeitsunterschiede noch nicht sicher erfaßt werden. 3. Nach dem Ergebnis verschiedener Vergleichstests kann in den Testen zu 1. und 2. Schweinehaut als Ersatz für Haut vom Menschen dienen und dürfte damit wesentlich zur Einschränkung von Versuchen am lebenden Tier und von Prüfungen am Menschen beitragen.     

Efficiency of crude and purified fungal antigens in serodiagnosis to discriminate mycotic from other respiratory diseases

Mycotic immunodiagnosis was performed in 186 hospitalized patients with different respiratory diseases, mostly considered as tuberculosis and others with a doubtful diagnosis. Crude histoplasmin, coccidioidin, paracoccidioidin, blastomycin, candidin, aspergillin, and sporotrichin, as well as purified polysaccharide-protein complexes (PPC) of Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, and Paracoccidioides brasiliensis were used as antigens. Immune tests used included skin test (ST), gel immunodiffusion (ID), counterimmunoelectrophoresis (CIE), complement fixation (CF), and ELISA. A possible association with candidosis was observed in 17% of patients with tuberculosis and diabetes; one presumptive paracoccidioidomycosis, one confirmed aspergillosis, and six cases of active histoplasmosis were determined. Candidin ST showed 29% of positive reactions with an increased frequency in patients between 31 and 55 years of age. CF test showed the highest positivity percentages with crude antigens, specially for Candida antigen (26.3%) and histoplasmin (18.2%). Cross reactions were evident with crude antigens but decreased when PPC's were used in ELISA.     

Isoconazole nitrate in the treatment of tropical dermatomycoses

Summary. A total of 54 patients with culturally proven tropical dermatomycoses, comprising 23 with various types of dermatophytoses, one with foot infection due to Trichosporon beigelii and one with foot infection due to Geotrichum candidum , two with candidoses of the groin and 27 with pityriasis versicolor, were included in a clinical trial of efficacy of 1% isoconazole cream (Travogen^R, Schering, Berlin, Germany). Five patients were not evaluable. A clinical and mycological cure was achieved in 29 cases in 3–4 weeks. In 15 (31%) of the remaining patients treatment was required for 5–6 weeks, while another three patients required treatment for 8 weeks. In two patients the disease proved to be resistant to treatment with the drug.
Zusammenfassung. Insgesamt 54 Patienten mit kulturell gesicherter Dermatomykose, (23 unterschiedliche Dermatophytosen, eine Trichosporon beigelii - und eine Geotrichum candidum -Fußinfektion, 2 Candidosen der Leistengegend und 27 Pityriasis versicolor) wurden in einer klinischen Wirksamkeits-studie mit 1% iger Isoconazol-Creme (Travogen^R, Schering, Berlin, Deutschland) behandelt. Fünf Patienten waren nicht auswertbar. Eine klinische und mykologische Heilung wurde bei 47 von 49 Patienten (96%) erreicht. Bei 29 patienten (59%) wurde die Heilung bereits nach 3–4 Wochen Behandlung erreicht. Weitere 15 Patienten (31%) benötigten 5–6 Wochen und drei Patienten 8 Wochen Behandlungsdauer. Zwei Mykosesituationen erwiesen sich als therapieresistent.     

Oncogénétique et psycho-oncologie, une collaboration recommandée...

Résumé: La possibilité depuis 1994, de connaître la probabilité individuelle de développer certains cancers a permis de proposer de nouvelles modalités de prévention, de traitements et contribué au développement actuel de loncogénétique. Une meilleure connaissance des répercussions psychologiques tant pour les patients que pour les apparentés est désormais possible et limplication des psycho-oncologues dans ce cadre de la réalisation des tests prédictifs, recommandée. La mission de «messager» qui incombe au «cas-index» doit faire lobjet dune attention particulière. La complexité de linformation et la dimension paradoxale que peut avoir parfois la communication à propos des choix, rend difficile lévaluation de la qualité du consentement. La situation particulièrement délicate dune aide à la décision à légard de la chirurgie prophylactique, exige une collaboration étroite des généticiens et des psycho-oncologues.Les soins de support en oncologie     

The role of papillomaviruses in human cancers

This review comprehensively evaluates the influence of gene-gene, gene-environment and multiple interactions on the risk of colorectal cancer (CRC). Methods of studying these interactions and their limitations have been discussed herein. There is a need to develop biomarkers of exposure and of risk that are sensitive, specific, present in the pathway of the disease, and that have been clinically tested for routine use. The influence of inherited variation (polymorphism) in several genes has been discussed in this review; however, due to study limitations and confounders, it is difficult to conclude which ones are associated with the highest risk (either individually or in combination with environmental factors) to CRC. The majority of the sporadic cancer is believed to be due to modification of mutation risk by other genetic and/or environmental factors. Micronutrient deficiency may explain the association between low consumption of fruit/vegetables and CRC in human studies. Mitochondrial modulation by dietary factors influences the balance between cell renewal and death critical in colon mucosal homeostasis. Both genetic and epigenetic interactions are intricately dependent on each other, and collectively influence the process of colorectal tumorigenesis. The genetic and environmental interactions present a good prospect and a challenge for prevention strategies for CRC because they support the view that this highly prevalent cancer is preventable.     

Antifungal combination therapy in localized candidosis

A mouse model of localized candidosis in air-filled subcutaneous cysts imitating thrush has been developed. We have now tested various antifungal combinations in this animal model. Flucytosine (5-FC) + amphotericin B (Amph B) showed the highest efficacy, a clear additive or even synergistic effect was seen. The combination of 5-FC + imidazole or triazole derivative was less efficacious, an additive effect was rare. The combination of 5-FC + Amph B was also tested against Candida albicans strains showing various degrees of 5-FC-resistance. A significant reduction in 5-FC-resistant mutants was seen after the treatment with the combination.     

Les génériques en cancérologie: à molécule identique, médicaments identiques? Les biosimilaires, des super-génériques?

Résumé: Les biosimilaires vont bientôt voir leur apparition en Europe. Comment un laboratoire peut-il aborder le développement de son dossier dAMM? Quelles sont les bases légales et les recommandations officielles? Comment la similarité et/ou le caractère générique peuvent-ils être démontrés? Les règles sont-elles identiques à celles des produits chimiques conventionnels pour lesquels, notamment en cancérologie, il existe des médicaments génériques? Comment faire pour que la sécurité et lefficacité des médicaments biosimilaires soient assurées pour les patients?