Katamnestische Untersuchungen griseofulvinbehandelter Onychomykosen

Insgesamt 359 Onychomykosen, die in der Hautpoliklinik der Freien Universität Berlin mit Griseofulvin behandelt wurden, konnten nachuntersucht werden. Es handelte sich um 160 Onychomykosen in Fingern und um 199 Onychomykosen an Zehen. 114 Finger– und 141 Zehennagelmykosen wurden konservativ mit Griseofulvin behandelt. Die übrigen 46 Finger– und 58 Zehennagelmykosen erhielten Griseofulvin in Verbindung mit der Extraktion der erkrankten Nägel. Bei konservativer Therapie wurden 62% der Fingernagelmykosen und 11% der Zehennagelmykosen geheilt. Bei kombinierter Behandlung waren es 80% Erfolge bei den Fingernägeln und 55% Erfolge bei den Zehennägeln. Der Behandlungserfolg hängt aber nicht nur von der Lokalisation der Mykose sondern auch vom Alter des Patienten und von der Höhe der Griseofulvingesamtdosis ab. Bei konservativer Griseofulvintherapie nimmt der Heilerfolg durchschnittlich um 3,1 % und bei kombinierter Behandlung durchschnittlich um 6,6 % mit je zehn Jahren Alterszunahme ab. Zwischen der Tablettenzahl und dem Heilerfolg besteht nach Aussage des Korrelationskoefflzienten für die konservative Therapie starke Abhängigkeit, d. h. je größer die Griseofulvingesamtdosis, die der Patient erhalten hat, ist, desto größer ist die Quote der geheilten Onychomykosen. Insgesamt 155 der 359 Onychomykosen (43 %) konnten geheilt werden. Von den 86 konservativ geheilten Onychomykosen rezidivierten je 9 innerhalb des ersten und des zweiten Jahres nach Therapieende. Zusammen 26 Rezidive traten bei 69 Heilungen durch kombinierte Griseofulvinbehandlung auf. 14mal innerhalb des ersten, 8mal innerhalb des zweiten und 4mal innerhalb des dritten Jahres nach Kurende. Bei beiden Behandlungsmethoden überwiegen die Rezidive der Zehennagelmykosen. 10 Rezidiven bei Onychomykosen der Zehen stehen 8 Rezidive bei Onychomykosen der Finger nach konservativer Behandlung und 18 Rezidiven der Zehennagelmykosen stehen 8 Rezidive bei Fingernagelmykosen nach kombinierter Therapie gegenüber. Zusammenfassend läßt sich feststellen, daß unter den 155 erfolgreich behandelten Onychomykosen sich 108 Onychomykosen der Finger und 47 Onychomykosen der Zehen befanden. 92 der 108 geheilten Fingernagelmykosen (85 %) blieben wahrend einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 18 und maximal 42 Monaten rezidivfrei. Bei den Zehennagelmykosen betrug der Anteil der rezidivfreien 19 von 47, d. h. nur 40 z% Bei insgesamt 44 Onychomykosen kam es also zu einem Rezidiv.     

Skin and Nail Mycoses: Treatment with Ketoconazole, a New Oral Antimycotic Agent: Haut- und Nagelmykosen: Behandlung mit Ketoconazole, einem neuen oralen Antimykotikum

Summary: A new oral antimycotic, the imidazole drug ketoconazole, was tested in 67 cases of fungal infections of the skin or the nails. One tablet of 200 mg ketoconazole was given daily. Eighty-five per cent of the patients with dermatomycoses were clinically cured by the end of the six-week treatment. Among them were four patients with a persistent mycosis on the volar side of the hand. Most patients with onychomycoses were still being treated at the time of this evaluation. In all of them healthy nails had been normally growing again. No adverse effects were noted.
Zusammenfassung: Ein neues orales Antimykotikum, das Imidazol-Präparat Keto-conazol, wurde bei 67 Patienten mit Pilzinfektionen von Haut und Nägeln geprüft. Es wurde täglich eine Tablette zu 200 mg Ketoconazol verabreicht. Fünfundachtzig Pro-zent der Patienten mit Dermatomykosen waren am Ende der sechswöchigen Behandlung klinisdi geheilt. Darunter waren vier Patienten mit einer hartnäckigen Mykose an der Handfläche. Die meisten Patienten mit Onychomykosen wurden zur Zeit dieser Auswertung noch weiterbehandelt. Alle zeigten eine gesunde Nagelbildung. Es wurden keine Nebenwirkungen beobachtet.     

Ketoconazole in the Treatment of Paracoccidioidomycosis (South American Blastomycosis). Experience in 30 Cases in Bolivia/Ketoconazol in der Behandlung der Paracoccidioidomykose (Südamerikanische Blastomykose). Auswertung von 30 Fällen in Bolivien

Summary: The results for 30 patients suffering from paracoccidioidomycosis and treated orally with ketoconazole are reported. The patients (28 men and 2 women aged 5–70) presented a variety of pure and/or mixed clinical forms of this systemic mycosis. The process was primary in 25 cases and recurrent in 5. Nine patients had previously been treated with amphotericin B, miconazole, and sulphonamides. Ketoconazole was administered in doses of 200 mg/12 h (400 mg/day) for periods of 3 to 7 months. According to the established criteria, the results were classified as “very good” (clinical and laboratory cure) in 25 patients (83%) and as “good” (clinical improvement, variable laboratory response) in 3 patients (10%). No cases of a “poor” response to the treatment were recorded and 2 cases could not be assessed owing to a lack of examination data. No relapses were observed in the after-treatment check-ups carried out in 20 patients (up to 12 months after discontinuation of treatment). Adverse reactions and toxic effects were minimal. The overall results show that ketoconazole is the preferred choice of drug for the treatment of paracoccidioidomycosis. Zusammenfassung: Die Ergebnisse von 30 Patienten mit Paracoccidioidomykose nach oraler Behandlung mit Ketoconazol werden vorgelegt. Die Patienten (28 Männer, 2 Frauen, Altersgrenzen 5–70 Jahre) zeigten eine Vielzahl reiner und/oder gemischter klinischer Formen dieser Systemmykose. Die Erkrankung war bei 25 Patienten erstmalig, bei 5 rezidivierend. Neun Patienten waren vorher mit Amphoterizin B, Miconazol bzw. Sulfonamiden behandelt worden. Ketoconazol wurde in Dosen von 200 mg/12 h (400 mg/d) über Zeiträume von 3 bis 7 Monaten verabreicht Die Ergebnisse wurden nach festgesetzten Kriterien bei 25 Patienten (83%) als “sehr gut” (klinische Heilung mit mykologischer Sanierung) und bei 3 Patienten (10%) als “gut” (klinische Besserung, unterschiedliche Laborergebnisse) beurteilt. Kein Patient zeigte ein “schlechtes” Behandlungsergebnis, aber das Fehlen von Untersuchungsdaten bei 2 Patienten schloß deren Beurteilung aus. In den bis 12 Monate nach Behandlungsende durchgeführten Nachuntersuchungen an 20 Patienten wurden keine Rezidive beobachtet. Das Auftreten von toxischen und Nebenwirkungen war minimal. Aus den Gesamtergebnissen geht hervor, daß Ketoconazol bei der Behandlung der Paracoccidioidomykose das Arzneimittel der Wahl ist.     

Treatment with Itraconazole of Experimental Coccidioidomycosis in the Wistar Rat/Itraconazol-Behandlung der experimentellen Coccidioidomykose an Wistar-Ratten

Summary: The results obtained in a comparative study between ketoconazole and itraconazole in the treatment of the experimental coccidioidomycosis of the Wistar rat are presented. Animals weighing 250 g were inoculated intracardiacally with 200 arthrospores of Coccidioides immitis. Both drugs were administered once a day by gavage 16 mg/kg for itraconazole and 80 mg/kg for ketoconazole. Two therapeutic schedules of 14 days were used. The first one was set up 3 d before the infecting inoculation (earlier treatment) and the second one 7 d after it (later treatment). The control group of animals received only the solvent of both drugs (PEG 200). 98 animals which received the earlier treatment were evaluated. Only 3/30 rats that received itraconazole showed lung granulomas without spherules and the cultures were negative in all cases. From the 31 animals belonging to the ketoconazole group, 15 showed granulomas, 11 showed spherules and in 10 C. immitis developed in cultures. From the 37 rats used as controls, 35 had lung granulomas, 34 of them with spherules, and the cultures were positive in 35 cases. The later starting scheme was used on 30 rats, 8/10 of the animals treated with ketoconazole showed granulomas with spherules and the cultures were positive in 3 rats with 256 C.F.U./g of the lung; 9/10 of the itraconazole treated rats showed pulmonary granulomas with sporangia, with positive cultures in 2 cases and an average of 231 CF.U./g of the lung. The whole population of the control animals showed granulomas with sporangia and positive cultures, with an average of 18.247 C.F.U./g of the lung. All the treated animals exhibited very small sporangia without endospores. It was concluded that itraconazole was better in the treatment of the earlier schedule and showed similar efficacy to ketoconazole in the later schedule with doses 5 times lower. Zusammenfassung: Die Resultate einer Vergleichsstudie zwischen Ketoconazol and Itraconazol in der Behandlung der experimentellen Coccidioidomykose der Wistar-Ratte werden dargestellt. Es wurden Tiere mit einem Gewicht von 250 g verwendet und 200 Arthrosporen von Coccidioides immitis intrakardial inokuliert. Die Verabreichung beider Medikamente erfolgte 1 x/d in einer Dosierung von 16 mg/kg Itraconazol sowie 80 mg/kg Ketoconazol. Es kamen zwei therapeutische Schemata von 14-tägiger Dauer zur Anwendung, das erste begann 3 d vor der Infektion (Frühtherapie), das zweite 7 d danach (Spättherapie). Die Kontroll-gruppe erhielt ausschlißlich das Lösungsmittel beider Medikamente (PEG 200): 98 Versuchstiere mit Frühtherapie wurden ausgewertet. Nur 3/30 Ratten, denen Itraconazol appliziert wurde, zeigten pulmonale Granulome ohne Spherulen, und die Kulturen waren in allen Fällen negativ. Von 31 mit Ketoconazol behandelten Tieren wiesen 15 Granulome, 11 Spherulen auf, und bei 10 wuchs C. Immitis in Kulturen. Von den 37 Ratten der Kontrollgruppe zeigten 35 Lungengranulome, 34 davon mit Spherulen, und in 35 Fällen waren die Kulturen positiv. Die Spättherapie wurde bei 30 Ratten ange-wandt; 8/10 dieser Tiere, behandelt mit Ketoconazol, zeigten Granulome mit Spherulen, und bei drei Ratten waren die Kulturen positiv mit 256 KfE/g Lunge. 9/10 der mit Itraconazol therapierten Ratten wiesen pulmonale Granulome mit Spherulen auf mit positiven Kulturen in zwei Fällen und einem Durchschnitt von 231 KfE/g Lunge. Die gesamte Kontrollgruppe zeigte Granulome mit Spherulen und positive Kulturen mit einem Durchschnitt von 18.247 KfE/g Lunge. Alle behandelten Tiere wiesen sehr kleine Spherulen ohne Endosporen auf, die Kontrollgruppe hingegen reife Spherulen mit Endosporen. Daraus wird geschlossen, daß Itraconazol in der Friihtherapie besser wirkt und in der Spättherapie dem Ketoconazol vergleichbare Wirksamkeit mit einer fünffach niedrigeren Dosis erzielt     

Quantitative Bestimmung von Ketoconazl in den Haaren oral behandelter Ratten und Meerschweinchen

Zusammenfassung: Ketoconazol, ein neues, oral wirksames Antimykotikum, wurde im Haar von Ratten und Meerschweinchen bestimmt. Candida albicans und Trichophyton rubrum dienten als Testorganismen im Bioassay. Die Methode beruht auf der Messung von Hemmzonen, ausgedrückt in mm. Ratten wurden an drei aufeinanderfolgenden Tagen mit Ketoconazol (jeweils 10 mg/kg p. o.) behandelt und die Hemmzonen von Haarproben, die bis zu 24 Stunden nach der letzten Gabe entnommen wurdcn, gemessen. Meerschweinchen erhielten entweder Ein-zeldosen Ketoconazol (10 oder 40 mgkg p. o.) oder Griseofulvin (10 oder 40 mg/kg P. o.). Die in vitro gemessene Aktivität der Haare war sowohl vom Zeitintervall zwischen Verabreichung und Probenahme, als auch von der Behandlungsdauer abhängig. Bei den Ratten war die Aktivität von Ketoconazol noch 24 Stunden nach der letzten Verabreichung nachweisbar, die Latenzperiode zwischen Verabreichung und Nachweisbarkeit betrug etwa 1 Stunde. Bei Meerschweinchen war die Latenzzeit länger als 1 Stunde und die Aktivität hielt in der 10 mgkg-Gruppe 24 Stunden und in der 40 mg/kg-Gruppe länger als 48 Stunden an. Griseofulvin ergab in der 10 mg/kg-Gruppe eine 8 Stunden dauernde Aktivität, während in der 40 mg/kg-Gruppe eine sehr geringfügige Wirkung noch 24 Stunden nach Verabreichung nachweisbar war. Als Verteilungsmechanismus wird die Sekretion von Ketoconazol durch die Talgdrüsen angenommen. Die Untersuchung unterstreicht die hohe und langanhaltende antifungale Aktivität von Ketoconazol im Hautbereich. Summary: Ketoconazole, a new orally active antimycotic drug, has been determined on the hair of rats and guinea-pigs. A bioassay method with Candida albicans and Trichophyton mentagrophytes as test organisms was used. The method is based on the measurement of growth inhibition zones expressed in mm. Rats were treated orally with ketoconazole at 10 mg/kg for 3 consecutive days and inhibition zones of hair samples were determined until 24 hours after the last dosage. Guinea-pigs were treated orally either with a single dose of ketoconazole 10 and 40 mg/kg or griseofulvin 10 and 40 mg/kg. The in vitro activity of the hair samples depended upon the time interval between intake and sampling as well as the duration of treatment. Activity was still present in the rat hair 24 hours after the last dosage, with a previous latency period of about 1 hour. In guinea-pigs, the latency period amounted to more than 1 hour and a growth inhibition zone of the hair was still detectable after about 24 hours in the 10 mg/kg group and more than 48 hours in the 40 mg/kg group. Griseofulvin showed in the 10 mg/kg group an activity for 8 hours, whereas in the 40 mg/kg group a very low activity was still present after 24 hours. As a mechanism of distribution, the secretion of ketoconazole by sebaceous glands is supposed. The study underlines the high and long-lasting antifungal activity of ketoconazole in the cutaneous region.     

Effect of Ketoconazole on the Initial Stages of Germ Tube Formation by Strains of Candida albicans

Summary: The effect of therapeutic concentrations of ketoconazole on the initial stages of germ tube formation of asynchronous cells of three Candida albicans strains was compared in Eagles Minimal Essential Medium (EMEM) and human serum. Germ tube formation after incubation for 3h at 37°C in drug free medium was found to be strain and incubation medium dependent. Ketoconazole did not influence conversion from the blastospore to the hyphal form of cells in human serum. In EMEM, marked variation in germination among strains was evident although not influenced by ketoconazole. Individual strains demonstrated similar patterns of byphal formation in all serum specimens obtained over 48h from human subjects who had received either 200 or 400 mg ketoconazole as single oral doses. Zusammenfassung: Drei verscbiedene Candida albimns-Stämme, zwei wurden von Patienten mit einer Candidose isoliert, wurden auf ihre Fähigkeit Keimschläuche zu bilden, und zwar sowohl auf “Eagles minimal essential medium (EMEM)” als auch in “menschlichem Serum“, untersucht. Die Keimschlauchbildung war in antimykotikafreien Nährböden nach 3 Stunden bei 37°C stamm- und nährbodenabhängig. Hingegen beeinflußte Ketokonazol die Keimschlauchbildung bei einer therapeutischen Konzentration von 8 γ/ml Medium in keiner Weise. Die zahlenmäßig unterschiedlich zu beobachtende Keimschlauchbildung auf EMEM der drei C. albicans-Stämme war stammbedingt und wurde durch die Ketokonazolkonzentration (8 γ/ml) nicht beeinflußt. Probanden erhielten oral eine Einzeldosis von 200 oder 400 mg Ketokonazol. Vor dieser Einzeldosis sowie 1,2,3,4,6,8,12,24 und 48 Stunden nach der Medikamentengabe wurde ihnen Blut abgenommen. Keine der Serumproben ließ eine signifikante Verminderung der Keimschlauchbildung erkennen. Es wurden nur pilzstammbedingte Unterschiede beobachtet. Die Ketokonazolkonzentration wurde in diesen Serumproben mit einer mikrobiologischen Agardiffusionsmethode bestimmt. Die höchsten Ketokonazolkonzentrationen wurden jeweils nach 2 Stunden gemessen, und mar 2,44 γ/ml (200 mg) und 7,5 γ/ml (400 mg).     

A short review on the onychomycosis by dermatophytes isolated in Bucharest

Klinische und mykologische Befunde über ein Krankengut von 525 Fällen durch Dermatophyten verursachter Onychomykosen sind wiedergegeben. Die Fälle wurden in den letzten 20 Jahren in Bukarest gesammelt. Die Zehennägel waren am meisten befallen (65 % allein und 15 % zusammen mit Fingernägeln); der Befall der Fingernägel betrug 20 % allein und 15 % zusammen mit Fußnägeln. Der Haupterreger war T. rubrum (55 % aller Fälle), an den Fußnägeln zu 70 %. An zweiter Stelle folgte T. mentagrophytes (interdigitale) bei 26% aller Fälle, überwiegend (88 %) an Fußnägeln. Bei 3 Patienten war T. mentagrophytes (granulare) der Erreger. In der Reihenfolge der Häufigkeit folgte T. violaceum (12 %); bevorzugt befallen wurden die Fingernägel (83 %). E. floccosum war nur in 3 % der Fälle verantwortlich. Der Anteil von T. schönleinii war zahlenmäßig nur von geringer Bedeutung (1,3%). Andere Arten, z. B. T. tonsurans, T. verrucosum, T. quinckeanum, M. canis und M. audouinii wurden nur sporadisch gefunden. In 83 % der Fälle waren außer dem Nagelbefall auch verschiedene Hauterscheinungen zu verzeichnen.     

Prevention of Mycosis in Granulocytopenic Patients with Prophylactic Ketoconazole Treatment/Prophylaktische Mykose-Behandlung mit Ketoconazol bei granulozytopenischen Patienten

Summary: 38 patients with acute leukemia were randomly allocated to receive ketoconazole 400 mg daily p. o. or placebo in a double-blind fashion. Ketoconazole did neither prevent the patients from being colonized with Candida species, nor eradicate the fungi in patients already colonized, but only 2 ketoconazole patients developed clinical mycosis against 9 placebo patients (p = 0.03). The cumulative risk of developing clinical mycosis was significantly different in the two treatment groups (p = 0.003 at day 14). Prophylactic treatment with ketoconazole prevents or postpones the develepment of clinical mycosis in highly predisposed patients and has very few side effects.
Zusammenfassung: 38 Patienten mit akuter Leukämie wurden in einer randomisierten Doppelblindstudie mit Ketoconazol 400 mg pro die gegen Placebo untersucht. Ketoconazol vermochte weder die Kolonisierung von Candida-Spezies zu verhindern, noch beim Patienten bereits kolonisierte Pilze zu vernichten. Klinische Mykosen entwickelten sich bei 2 Ketoconazol-Patienten, gegenüber 9 Placebo-Patienten (p = 0,03). Das kumulative Risiko, eine Mykose zu entwickeln, war deshalb signifikant verschieden in den beiden Behandlungsgruppen (p = 0,003 am 14. Tag). Die prophylaktische Behandlung mit Ketoconazol verhindert oder verzögert die Entwicklung von Mykosen bei hochdisponierten Patienten und weist wenige Nebenwirkungen auf.     

Ergebnisse einer Vergleichsstudie mit einem oral und einem lokal zu applizierenden Antimykotikum bei Vaginalmykosen*

Zusammenfassung: Im Rahmen eines offenen, randomisierten klinischen Versuches wurden 140 Patientinnen mit kulturell-mykologisch bestätigten Vaginalmykosen mit einer einmaligen Gabe von 2 Gyno-Travogen®-Vaginaltabletten (à 300 mg Isoconazolnitrat) bzw. 2 Nizoral®-Tabletten (à 200 mg Ketoconazol) an fünf aufeinanderfolgenden Tagen behandelt. Kontroll-untersuchungen wurden eine Woche sowie vier und zwölf Wochen nach Therapieende durch-geführt. Bei allen drei Kontrolluntersuchungen ergaben sich keine signifikanten Unterschiede bezüglich der mykologischen Heilungsraten. Dagegen konnte festgestellt werden, daß die für die Patientinnen besonders unangenehmen subjektiven Beschwerden sowie die entzündlichen Erscheinungen im Genitalbereich wesentlich schneller unter der lokalen Therapie als unter der oralen Therapie verschwanden. Diese Unterschiede waren bei der ersten Kontrolle statistisch signifikant (p < 0,001) bzw. 0,01, Chi-Quadrat-Test). Lokale oder allgemeine Nebenwirkungen traten unter der Therapie mit den Gyno-Travogen®-Vaginaltabletten nicht auf. In der Nizoral®-Gruppe klagten 3 Patientinnen über leichte gastrointestinale Beschwerden. Summary: In an open, randomized clinical study 140 patients with mycologically verified vaginal mycoses were treated with a single application of 2 Gyno-Travogen® vaginal tablets (300 mg isoconazole nitrate each) resp. 2 Nizoral® tablets daily (200 mg ketoconazole each) on five successive days. One, four and twelve weeks after the end of therapy clinical and mycological control examinations were carried out. No significant differences were found between the two groups concerning the mycological healing rate, whereas it could be stated that the subjective complaints and the inflammatory symptoms in the genital region disappeared considerably more quickly in the group of local therapy than in the other one. At the time of the first control examination these differences were statistically significant (p < 0,001 resp. 0,01, Chi-square test). Local or general side effects did not appear after therapy with Gyno-Travogen® vaginal tablets. In the Nizoral® group three patients complained about mild gastrointestinal side effects.     

Antimikrobielle Effekte des in vitro simulierten Ketoconazol-Kantharidinblasenflüssigkeitsspiegel-Profils bei Candida albicans*,**/Antimicrobial Effects of Ketoconazole Concentration Profiles in Cantharidin Blister Fluid,Simulated in Vitro,on Candida albicans

Zusammenfassung: Candida albicans (Isolat Nr. 5125/85) wurde zum einen in Sabouraud-Glukose-Bouillon, zum anderen in einem flüssigen synthetischen Aminosäuremedium gegenüber ständig schwankenden Konzentrationen von Ketoconazol exponiert. Zugrundegelegt wurden die Profile der freien wie die der Gesamtkonzentrationen, die beim Menschen nach einmaliger oraler Gabe von 200 mg in kutaner Kantharidinblasenflüssigkeit gefunden wurden. Parallel zu jedem Versuchsansatz mit Ketoconazol wurde jeweils ein Ansatz ohne Wirkstoff mitgeführt. Bei Verwendung des ersteren, die Hefeform begünstigenden Mediums fand sich nur eine relativ geringe Wachstumshemmung. In dem die Pseudomyzelform begünstigenden synthetischen Medium war demgegenüber — konzentrationsabhängig — ein deutlicher antimikrobieller Effekt zu erkennen (Keimdichtenzunahme in Gegenwart der Gesamtkonzentration auf das 2, lfache, im Kontrollversuch auf das 15, 3fache). Die größere Wirksamkeit von Ketoconazol auf die Pseudomyzelform von Candida albicans wird wiederum bestätigt, zugleich wird die geringere Sicherheitsmarge bei der systemischen Behandlung mit Azolen gegenüber der antimikrobiellen Chemotherapie mit Antibiotika deutlich. Untersuchungen vom vorliegenden Typ — wie sie in der klinischen Bakteriologie schon öfter durchgeführt wurden — könnten auch bei der Untersuchung neuer Antimykotika zunehmend an Bedeutung gewinnen. Summary: Candida albicans was exposed to continously changing concentrations of Ketoconazole in, on the one hand, Sabouraud Dextrose Broth and, on the other hand, a liquid synthetic amino-acid medium. The profiles of the free and total concentrations found in cutaneous cantha-ridin blister-fluid in humans after a single oral dose of 200 mg were used as basic information. For every experiment with ketoconazole, an identical experiment without addition of an antimycotic was carried out Using the first, yeast-promoting medium, only a relatively small growth-inhibition was evident. Using the synthetic amino-acid medium, which promotes the pseudomycelial form, however, a marked, concentration-dependent, antimicrobial effect was observed. (The colonial density of Candida albicans increased 2.1 times in the presence of the total ketoconazole concentrations, compared with 153 times in the control experiment.) The greater effectiveness of ketoconazole against the pseudomycelial form of Candida albicans is again confirmed. At the same time, the smaller safety margin associated with systemic treatment with azoles as compared with anti-microbial therapy with antibiotics, is apparent. Investigations of the present type, which have often been carried out in clinical bacteriology, may also gain significance in the investigation of new antimycotics.     

Wirkungen von Ketoconazol auf das Immunsystem III. In vitro-Testungen von Ketoconazol und Therapie-Verlaufskontrollen bei chronischen Dermatophytosen/Effects of Ketoconazole on the Immune System III. In Vitro Drug Testing and Follow-up Studies in Chronic Dermatophytoses

Zusammenfassung: Die Resultate der In-vitro Testung von Ketoconazol sowie Therapiever-laufskontrollen unter Ketoconazol von 7 Patienten mit Dermatophytosen werden vorgestellt Es gelang, eine "krankheitstypische" Immunreaktion herauszufinden, die sich im Falle des Ansprechens auf die Therapie Normwerten angleicht Wir konnten beobachten, daß eine Normalisierung der Befunde unter Therapie mit einem gleichartigen In-vitro-Effekt von Ketoconazol vor Therapiebeginn korrelierbar war. Kulturen mononukleärer Zellen der Patienten fielen durch erhöhte spontane Proliferationen, durch spontane IFNγ-Synthese sowie spontane Interleukinsynthese auf.
Die Hemmung der Spontanproliferation durch Ketoconazol in vitro korrelierte mit der späteren Ansprechbarkeit der Patienten auf die Therapie.
Summary: We present the results of in vitro testing of ketoconazole sensitivity in comparison to follow-up studies under ketoconazole therapy of 7 patients suffering from chronic dermatophytosis. We are able to demonstrate an "illness-related" immuno-reactivity of patients' mononuclear cells which come back to normal levels in the case of successful therapy with ketoconazole. The normalisation of immune parameters under therapy was correlated to analogous in vitro effects of ketoconazole prior to therapy. Patients' lymphocytes proliferate spontaneously, secrete IFNγ and interleukins, also spontaneously. The reduction of spontaneous proliferation by ketoconazole in vitro was correlated to successful ketoconazole therapy.     

Untersuchungen über die Pilzflora kranker und gesunder Zehennägel*

Aus einem auswahlfreien Kollektiv von 800 Personen wurden die Zehennägel klinisch und mykologisch auf das Vorhandensein einer Onychomykose untersucht. 1. 395 Probanden wiesen pathologische Nagelveränderungen auf, davon 105 mit Dermatophytennachweis und 11 Personen mit Nachweis des keratinophilen Schimmelpilzes Scopulariopsis brevicaulis. 2. Sproßpilze wurden aus augenscheinlich gesunden und kranken Nägeln in gleicher Häufigkeit nachgewiesen, auch die als nagelpathogen geltenden Candidaarten C. albicans und C. parapsilosis. 3. In der Altersgruppe bis 20 Jahre beträgt der Anteil dermatophytogener Nagelmykosen 2,5%, steigt zwischen dem 21. und 40. Lebensjahr auf 17% an und bleibt in den weiteren Altersgruppen auf diesem Niveau stehen, während die klinischen Nagelveränderungen nach dem 40. Lebensjahr deutlich zunehmen. 4. Während T. rubrum aus klinisch kranken Nägeln häufiger als T. mentagrophytes isoliert wurde, war das Verhältnis des Nachweises dieser Dermatophyten aus augenscheinlich gesunden Nägeln umgekehrt. 5. Bei weiblichen und männlichen Probanden wurden Nagelveränderungen und Nagelmykosen in gleicher Häufigkeit nachgewiesen. 6. Die Untersuchungen machen es wahrscheinlich, daß heute etwa 13,2% der Gesamtbevölkerung in Ostsachsen eine Onychomykose der Zehen aufweist.     

Mykoseprophylaxe mit Ketoconazol bei Tumorpatienten unter zytostatischer Therapie

Zusammenfassung: Während eines Zeitraumes von 42 Monaten (April 1982 bis Oktober 1985) wurden an der Medizinischen Klinik der Universität Erlangen-Nürnberg 361 Patienten (147 Frauen, 214 Männer, mittleres Alter = 51,9 Jahre) mit malignen Erkrankungen (49% solide Tumoren, 36% Lymphome, 11% akute Leukämien, 4% chronische myeloische Leukämien) zytostatisch behandelt Zur Mykoseprophylaxe erhielten diese Patienten Ketoconazol, ein Breitspektrum-Anti-mykotikum der Imidazolgruppe, in einer Dosierung von 200 mg/die per os (mittlere Behandlungsdauer = 5,8 Monate). Bei 28 dieser Patienten (7,7%) fanden sich Pilzinfektionen in Form von Condida-Endophthalmitis (4,4%), Pilzpneumonie (1,4%), Pilzsepsis (1,1%) und oropharyngealer Candidose (0,8%). Außerdem warden bei 20 Patienten (5,4%) kulturell Pilze nachgewiesen und der Anti-Candida-Titer war bei 22 Patienten (5,9%) pathologisch. Bei acht Patienten (2,2%) mußte die Ketoconazolmedikation wegen extrem hober Transaminasenwerte abge-brochen werden. Nach unseren Ergebnissen hat sich Ketoconazol bei der Mykoseprophylaxe von granulozytopenischen Patienten bewährt. Summary: During a period of 42 months (April 1982 until October 1985) in the Department of Internal Medicine of the University Erlangen-Nürnberg 361 patients (147 women, 214 men, mean age = 51,9 years) with neoplastic diseases (49% solid tumors, 36% lymphomas, 11% acute leukemias, 4% chronic myelogenous leukemias) have been treated with a cytostatic chemotherapy. In order to prevent a mycotic infection in these immunocompromised patients ketoconazole, a broad-spectrum antimycotic drug of the imidazole group, was given in an oral dosage of 200 mg/die (mean duration of prophylactic treatment = 5,8 months). Fungal infections were diagnosed in 28 patients (7,7%): Candidaendophthalmitis (4,4%), pneumonia (1,4%), sepsis (1,1%) and oropharyngeal candidosis (0,8%). Fungi were documented in cultures of 20 patients (5,4%) and the serum concentration of Candida antibodies was significantly elevated in 22 patients (5,9%). The chemoprophylaxis with ketoconazole had to be stopped in eight cases (2,2%) because of extreme elevations of liver transaminases. In spite of these hepatic side effects, prophylactic treatment with ketoconazole does reduce the incidence of fungal infections in neutropenic patients.     

Behandlung der Tinea unguium und Nachuntersuchungs-ergebnisse seit Einführung des Griseofulvins*

In der Zeit von Anfang 1963 bis Ende 1972 konnten von 292 Patienten, die wegen einer Tinea unguium in der Universitäts-Hautklinik Münster mit Griseofulvin und Nagel-extraktion behandelt worden waren, 115 Patienten nachuntersucht werden. Bei der Nachuntersuchung waren 56 Patienten (48,7 %) geheilt, 23 (20 %) gebessert und 36 Patienten (31,3 %) nicht gebessert. Insgesamt waren bei den 115 mit Griseofulvin behandelten Patienten 246 Finger- und 839 Zehennägel extrahiert worden. Bei der Nachuntersuchung waren 136 (55,2 %) Finger-und 543 (64,7%) Zehennägel abgeheilt. 110 Fingernägel (44,8%) und 296 Zehennägel (35,3 %) wiesen ein Rezidiv auf.     

Small-dose itraconazole pulse therapy in the treatment of onychomycosis

Summary. The aim was to evaluate efficacy and tolerance of a short-schedule treatment regimen using a small dose of itraconazole in pulse intermittently. The open study evaluated the pulse therapy consisting of monthly 1-week cycles of oral itraconazole 200 mg daily for 2–3 consecutive months in 42 patients with onychomycosis. After active therapy, patients were evaluated for a maximum period of 1 year. Twelve of 42 patients were considered as being clinically cured, 17 were markedly improved, 11 were improved and two were failures. A mycological examination at the final visit was performed on all patients. Thirty-five were negative and seven were positive. This short treatment was well tolerated, with no adverse reactions, and may offer a new option for treatment of onychomycosis.
Zusammenfassung. Ziel der Studie war, Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Niedrigdosis-Itraconazol-Pulstherapie in der Onychomykose-Behandlung zu bewerten. In einer offenen Studie wurden 42 Onychomykose-Patienten mit 200 mg Itraconzol oral täglich über eine Woche pro Monat behandelt; die Behandlung lief über eine Dauer von zwei bis drei Monaten. Die Patienten wurden danach maximal ein Jahr lang beobachtet. Zwölf der 42 Patienten wurden als klinisch geheilt befunden, 17 als deutlich gebessert, 11 als gebessert, und bei 2 Patienten versagte die Therapie. In der mykologischen Untersuchung beim letzten Beobachtungstermin waren 35 Patienten negativ und 7 positiv. Diese Kurzbehandlung war gut verträglich. Die Niedrigdosis-Itraconazol-Pulstherapie könnte daher eine neue Option für die Onychomykose-Behandlung darstellen.     

Doppelblindversuch mit Clotrimazol und Econazol bei Tinea pedis*

Zusammenfassung: Zwei Antimykotika aus der Gruppe der Imidazole (Clotrimazol und Econazol) in der galenischen Zubereitungsform der Creme wurden in einer Doppelblindstudie an Patienten mit Tinea pedis - unter Berücksichtigung der klinischen Erscheinungsformen - einer klinischen und mykologischen Beurteilung unterzogen. Die Studie umfaßte 60 beurteilbare Fälle (Clotrimazol-Gruppe und Econazol-Gruppe je 30 Patienten). Die Therapiedauer betrug 4 Wochen. Eine Gesamttherapiebeurteilung erfolgte am Ende der 4wöchigen Behandlungsperiode, eine Zwischenbeurteilung 2 Wochen nach Therapiebeginn. Unter der Behandlung mit Clotrimazol-Creme kam es nach 4wöchiger Therapie häufiger zur Heilung als unter Econazol-Creme. Dieser Zusammenhang war für Clotrimazol-Creme signifikant (p 0,02). Von den 30 mit Clotrimazol Behandelten zeigten 20 (=67%) eine Heilung und 10 (=33%) eine Besserung. Von 30 Patienten in der Econazol-Gruppe wurden 11 (=37%) als geheilt und 18 (=60%) als gebessert, 1 Patient als unverändert bezeichnet. In der Clotrimazol-Behandlungsgruppe war es in keinem Fall, in der Econazol-Gruppe in 4 Fällen zum Auftreten von Nebenwirkungen gekommen. Ein Zwang zum Abbruch der Therapie war nicht gegeben. Summary: Two antimycotics from the group of imidazoles (clotrimazole and econazole) in the galenic cream formulation were subjected to a clinical and mycological evaluation in a double-blind study on patients suffering from tinea pedis, with due consideration of the clinical types. The study covered 60 evaluatable cases (clotrimazole group and econazole group comprising 30 patients each). The duration of treatment was four weeks. An overall evaluation of the treatment was established at the end of the four-week treatment period, with an interim evaluation two weeks after the start of the treatment. A cure was obtained more frequently after four weeks of treatment with clotrimazole cream than with econazole cream. This relationship was significant for clotrimazole cream (p 0.02). Of the 30 patients treated with clotrimazole, 20 (67%) showed a cure and 10 (33%) an improvement. Of the 30 patients in the econazole group, 11 (37%) were cured and 18 (60%) showed improvement; one patient showed no change. Side effects did not occur within the clotrimazole treatment group, while they occurred in four cases in the econazole group. It was not necessary to discontinue the treatment.     

The Serological Response to Candida albicans in Leukemic Patients Prophylactically Treated with Ketoconazole/Die Candida-Serologie bei Leukämie-Patienten unter Ketoconazol-Prophylaxe

Summary: The mucosal yeast flora and the serum levels of IgG and IgA antibodies to Candida albicans were studied weekly in 38 patients with malignant haematological disorders prophylactically treated with 400 mg ketoconazole daily during induction chemotherapy. All patients developed granulocytopenia and 30 (79%) were colonized by yeasts. IgG C. albicans antibody levels were higher in carriers of C. albicans, or other yeast species, than in non-carriers throughout the survey, and a statistically significant increase was observed in the first 4 weeks (p < 0.05). IgA C. albicans antibodies followed the same trend. It appears that even severely immunocompromized patients receiving ketoconazole retain a serological response to yeast colonization.
Zusammenfassung: An 38 Patienten mit malignen Hämatopathien, die 400 mg Ketoconazol täglich als Frühtherapie erhielten, wurden die Hefeflora der Schleimhäute und die IgG- und IgA-Antikörpertiter gegen Candida albicans untersucht. Alle Patienten entwickelten eine Granulocytopenie, und 30 (79 Prozent) waren mit Sproßpilzen besiedelt Die IgG-Antikörpertiter gegen C. albicans waren während der Untersuchungsperiode bei Patienten, die mit C. albicans oder anderen Hefearten besiedelt waren, höher als bei nicht-hefebesiedelten Patienten, und in den ersten vier Wochen war ein statistisch signifikanter Titeranstieg (p < 0,05) zu beobachten. Die IgA-Antikörpertiter gegen C. albicans folgten dem gleichen Trend. Offensichtlich kommt es auch bei schwer immunkompromittierten Patienten zu einer ausgeprägten Seroantwort auf die Hefebesiedlung; dies wird durch Ketoconazol nicht unterdrückt.     

Wirkungen von Ketoconazol auf das Immunsystem: IV. In vitro-Effekte auf Monozytenfunktionen

Zusammenfassung:  Ketoconazol beeinflußt Monozytenleistungen in vitro direkt oder durch Interaktion mit Lymphozyten.
Bei einer optimalen Konzentration von 10⁻⁹ M stimuliert es den oxidativen Metabolismus – nachweisbar am Ausmaß der Chemilumineszenz und Nitroblau-Tetrazolium-Reduktion.
In einem breiteren Konzentrationsbereich beeinflußt Ketoconazol außerdem die Angiotensin-Converting-Enzym- und Interleukin-freisetzung: Bei niedriger Basalsekretion wirkt es stimulierend, bei erhöhter dagegen hemmend. Unbeeinflußt bleibt die zytotoxische Aktivität der Monozyten; die Latex-Phagozytose wird sogar gehemmt.
Die Ergebnisse werden im Zusammenhang mit den bekannten antimikrobiellen und anti-lymphoproliferativen Effekten von Ketoconazol diskutiert.
Summary:  Ketoconazole influences in vitro monocyte functions acting directly or interacting with lymphocytes.
At concentrations of about 10⁻⁹ M it stimulates the oxidative metabolism measured by chemiluminescence and nitroblue tetrazolium reduction.
In a wider concentration range, ketoconazole modulates the angiotensin-converting enzyme and interleukin secretion. In cases of low basal secretion, it acts as a stimulant, but high production may be depressed. The cytotoxic activity of monocytes remains uninfluenced; even phagocytosis of latex particles is inhibited.
Results are discussed with regard to the effects of ketoconazole established in vitro and in vivo (antimicrobial activity and suppressive effects on lymphoproliferation).     

Nordamerikanische Blastomykose bei einem Afrikaner -Klinik, Therapie, Immunparameter: North American Blastomycosis in an African Patient -Clinical Picture, Treatment, Immunological Parameters

Zusammenfassung: Es wird ein 20jähriger Patient aus Mozambique mit einer nordamerikanischen Blastomykose n. Bl. vorgestellt. Die Verabreichung von Ketoconazol führtezu einer Besserung des klinischen Bildes, jedoch nicht zur Abheilung. Als Mittel der Wahl erwies sich nach chirugischer Exstirpation beteiligter Rippenanteile eine Kombinationstherapie von Amphotericn B i.v. + 5-Flucytosin. Immunologische Parameter wurden vor und am Ende der Therapie geprüft: Der Intrakutantest mit Varidase, PPD, Tkichosan, Histoplasmin und Blastomycin war positiv. Dysreguiationen unspezifiscber Abwehrmechanismen und zellvermittelter Immunreaktionen konnten nachgewiesen werden. Die Leukozytenadhärenz war sehr stark herabgesetzt, die Zahl E+ -T-Zellen erniedrigt. Im LTT fehlte die T-Zellmitogenreaktivität vollständig; monozytäre Suppressionseffekte”kurzlebige Suppressorellen“konnten nicht registriert werden. Im Leukozytenmigrationstest war mit Trichophytin, Candidin und Histoplasmin eine Hemmung der Migration gegen diese Antigene nachweisbar LMT <0, 8. Nach Abschluß der Behandlung lag eine Stimulierung der Leukozytenmigration vor LMT >1, 2. Mit Blastomycin war keine Sensibilisierung erkennbar. Nach der Behandlung regiderten wir weiterhin eine Abnahme der Phagozytoserate weit unter den Normbereich beigegenläunfiger Tendenz des Phagozytoseindex. - Im LTT waren jetzt T-Zellmitogeneffekte erkennbar, der Normbereich de nicht erreicht. PPD und Candida-Antigen führten zu einer erheblichen Stimulierung der Blasttransformation; die Histoplasmin-Stimulierbarkeit nahm unter der Therapie ab. Monozytäre Suppressoreffekte konnten jetzt verstärkt nachgewiesen werden SZI 4.0. Die immunologischen Befunde werden als kombinierter T-Zell- und Monozytendefekt gewertet und diskutiert. Summary: A 20-year-old patient from Mozambique with a North American Blastomycosis n. BL was admitted for treatment. The administration of ketoconazole brought a clinical improvement, but did not heal the patient. Combined therapy with amphotericin B+5-flucytosine following surgical exstirpation proved successful. Immunological parameters were tested before and after therapy: The intracutaneous tests with varidase, PPD, tricbosan, histoplasmin and blastomycin were positive. Dysregulation of nonspecific and specific immune responses was detected. The leucocyte adherence LA was substantially, and the number of T-cells slightly, reduced. In the LTT the T cell mitogen reactivity was absent. No monocytic suppression effects (shortlived suppressor cells) could be detected. The leucocytes migration test LMT with trichophytin, candidin and histoplasmin revealed a specifrc sensitization LMT <0, 8 against these antigens. - After therapy, leukocyte migration was more marked LMT >l, 2. This sensitization could not be detected with blastomycin. After therapy we also observed a reduction in the phagocytosis rate far below the normal range, the phagocytosis index showing the opposite tendency. T-cell mitogenic effets now also appeared in the LTT, but the normal range was not reached. PPD and Candida-antigen continued to induce substantial stimulation of blast transformation. Monocytic suppressor effects were more pronounced SZI 4.0. - The immunological results were discussed as a combined T cell and monocyte defect.     

Zur Korrelation von Biotyp und Antimykotika-sensibilität bei Candida albicans. On the Correlation of Biotype and Antimicrobial Susceptibility in Candida albicans

Zusammenfassung: 54 rezente Candida albicans-isolate von Haut und angrenzenden Schleimhäuten wurden zunächst auf Grand der von Odds und Abbott 1983 (23) angegebenen Eigenschaften biotypisiert. Anschließend wurde ihre Antimykotikaempfindlichkeit nüt Hilfe von Agardilutions- und Mikrodilutionstest untersucht. Insgesamt fanden sich 42 verschiedene Biotypen, die im häufigsten Falle viermal vertreten waren. Die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) von 5-Fluorcytosin (5FC) schwankten zwischen 0,016 und mehr als 128 mg/l. Die IC₃₀-Werte nach Johnson et al. 1984 (17) reichten von 0,25 bis mehr als 64 mg/l. Bei Ketoconazol lagen die MHK-Werte zwischen 32 und 128 mg/l. Wie angesichts dieser geringen Bandbreite nicht anders zu erwarten, fand sich bei diesem Antimykotikum keine klare Korrelation zwischen Biotyp und minimalen Hemmkonzentrationen. Bei 5FC ließ sich demgegenüber eine derartige Korrelation innerhalb der Biotypengruppen 1 und 3 nachweisen: Innerhalb der Gruppe 1 erwiesen sich die mit den Kodenummern 4 und 5 als besonders resistent. Innerhalb der Gruppe 3 bestand ein entsprechender Zusammenhang mit der Kodenummer 7. Summary: 54 recent clinical mucocutaneous isolates of Candida albicans were differentiated using several different characteristics as described 1983 by Odds and Abbott (23). In addition antimicrobial susceptibility testing was performed using both the agardilution and microdilution method. 42 different biotypes were found, the most frequent one turning up four times. The minimum inhibitory concentrations (MIC) of 5-fluorocytosine (5FC) ranged from 0.016 to more than 128 mg/l. The IC₃₀ values according to Johnson et al. 1984 (17) lay between 0.25 and more than 64 mg/l. With ketoconazole the MICs ranged from 32 to 128 mg/l. As could be exspected from this small range no clear correlation could be demonstrated between biotype and MIC with this antimycotic. With 5FC, however, there was a correlation within the biotype groups 1 and 3: within group 1 the strains carrying the code numbers 4 and 5 were especially resistent to 5FC. Within group 3 this especially was the case with code number 7.