HHLA2在肝细胞癌组织中的表达及其临床意义

目的:探讨人内源性逆转录病毒-H长末端重复关联蛋白2(human endogenous retrovirus subfamily H long terminal repeat associating protein 2,HHLA2)在肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)组织中的表达及其与HCC患者临床病理特征和预后的关系。方法:基于TCGA数据库分析人HCC组织中HHLA2 mRNA表达与B7家族基因的相关性,用组织芯片技术、免疫组织化学染色法分别检测90例HCC组织及其癌旁组织中HHLA2的表达。用Wilcoxon秩和检验比较HCC组织及癌旁组织中HHLA2表达水平的差异,用χ2检验分析HCC组织中HHLA2表达水平与患者临床病理特征的关系,用Kaplan-Meier法分析HHLA2表达水平与患者总生存期(OS)的关系,拟合Cox模型评价不同指标的预后价值。结果:HCC组织中HHLA2 mRNA表达水平与B7家族CD274、C10orf54、PDCD1LG2、ICOSLG和CD276相关;HCC组织中HHLA2的表达水平与肿瘤大小显著相关(χ2=4.531,P<0.05);HHLA2低表达的HCC患者OS较HHLA2高表达患者显著延长(HR=1.878,95%CI:1.066~3.309,P<0.05);多因素风险比例模型显示,肿瘤大小(HR=2.493,95%CI:1.310~4.742,P<0.01)可作为HCC患者预后评估的独立危险因素。结论:HHLA2表达与HCC患者预后显著相关,是HCC免疫治疗的潜在新靶点。     

协同刺激分子B7-H4在肿瘤免疫治疗中的机制及应用进展

协同刺激分子B7-H4是B7超家族的一员,在多种肿瘤组织中有不同程度表达。其中B7-H4在卵巢癌及乳腺癌患者的肿瘤组织中呈高表达,提示其在这两种肿瘤的发生发展过程中起到重要作用。研究表明,B7-H4通过以下4条途径负性调控T细胞介导的抗肿瘤免疫应答:增强肿瘤细胞的增殖能力,抑制肿瘤细胞凋亡;抑制T细胞增殖,诱导T细胞凋亡;参与肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)介导的免疫抑制;促进CD11b+Ly6G+髓源抑制细胞(MDSCs)的产生。抗B7-H4单克隆抗体及B7-H4-/-小鼠模型已在实验中显示出良好的抗肿瘤效果。该文对协同刺激分子B7-H4的生物学特性、作用机制及B7-H4在免疫治疗应用中的研究进展作一综述。     

IL-1家族的生物学作用及其在肿瘤免疫治疗中应用的研究进展

固有免疫和适应性免疫系统的免疫细胞组成肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME），IL-1家族成员是TME中细 胞之间相互作用的主要介质，在多种微生物识别途径的交叉路口，具有激活和定位淋巴细胞的功能。IL-1家族成员是固有免疫 和适应性免疫的关键调节因子，这些细胞因子的作用根据所涉及的组织和器官，炎性背景和肿瘤的阶段而有很大不同，其促肿瘤 或抗肿瘤作用根据这些细胞因子由浸润肿瘤的免疫群体还是由肿瘤细胞产生所决定。肿瘤有能力形成其免疫微环境，以抵消宿 主免疫系统的消灭，肿瘤免疫治疗的一个关键挑战是克服肿瘤引起的免疫抑制。本文就近年来IL-1家族的生物学功能及其在肿 瘤免疫治疗方面的研究进展作一综述，以期为肿瘤的免疫治疗提供新思路。     

胃癌组织中驻留CD8+T细胞的浸润程度及其意义

目的研究组织驻留CD8~+T细胞(CD103~+CD8~+T细胞)在胃癌组织中的浸润程度及分布特征,并分析其浸润程度与患者临床病理特征及预后的关系。方法采用组织芯片技术和免疫荧光染色法分别检测90例胃癌及相应癌旁正常组织中CD8~+T细胞及CD103~+CD8~+T细胞的浸润分布特征及程度,采用Wilcoxon秩和检验比较胃癌及癌旁正常组织中CD8~+T细胞、CD103~+CD8~+T细胞浸润程度及CD103~+CD8~+T细胞占CD8~+T细胞比率的差异,χ~2检验分析胃癌组织中CD8~+T细胞、CD103~+CD8~+T细胞浸润程度及CD103~+CD8~+T细胞占CD8~+T细胞比率与患者临床病理特征的关系,采用Kaplan-Meier生存分析法分析CD8~+T细胞、CD103~+CD8~+T细胞浸润程度及CD103~+CD8~+T细胞占CD8~+T细胞比率与患者预后的关系,拟合Cox模型评价不同指标与患者预后的关系。结果胃癌组织CD103~+CD8~+T细胞浸润程度与癌旁正常组织比较,差异无统计学意义(P0.05)。Ⅲ～Ⅳ期胃癌患者中CD103~+CD8~+T细胞高度浸润的比率(69.09%,38/55)显著低于Ⅰ～Ⅱ期胃癌患者(91.43%,32/35),差异有统计学意义(χ~2=6.175,P=0.013)。CD103~+CD8~+T细胞浸润程度与患者其他临床病理特征相关性无统计学意义(P0.05)。Kaplan-Merier生存分析显示,CD103~+CD8~+T细胞高度浸润的患者总生存期较CD103~+CD8~+T细胞低度浸润的患者显著延长(HR=2.187,95%CI:1.062～4.500,P=0.033 6);多因素Cox比例风险模型显示,肿瘤直径(HR=2.031,95%CI:1.163～3.546,P=0.013)和CD103~+CD8~+T细胞浸润程度(HR=0.516,95%CI:0.285～0.934,P=0.029)均可作为胃癌患者的独立预后因素。结论 CD103~+CD8~+T细胞在胃癌组织中与良好预后有关,提示其在抑制胃癌发生发展过程中发挥重要作用,可作为胃癌患者预后评估的指标。     

4NQO诱发C57BL/6小鼠舌癌及食管鳞状细胞癌模型的建立

目的为探讨化学诱导舌癌和食管癌的作用及可能机制,利用化学致癌剂4硝基喹啉1氧化物（4NQO）建立C57BL/6小鼠的舌癌和食管癌模型。方法 100μg/ml、50μg/ml、10μg/ml的4NQO通过饮水法作用于C57BL/6小鼠,实验期间通过肉眼和组织学观察病变过程。结果随着摄入4NQO浓度的增加,小鼠在同一时期的发病率也随之增加,病变加重,同时随着服用时间的延长,病情逐渐加剧。在实验过程中,可以观察到舌和食管的病变经历了单纯性上皮增生—异常增生—原位癌—浸润性癌这样一个经典的鳞状上皮细胞癌的病变过程。当服用100μg/ml4NQO16周,到第28周时可观察到浸润性癌的病理症状。结论采用4NQO饮水法成功建立了C57BL/6小鼠舌癌和食管癌动物模型,为研究口腔鳞状上皮细胞癌和食管鳞状上皮细胞癌提供了有价值的动物模型。     

基于公开数据库的IL-6R mRNA对卵巢癌患者预后研究

目的分析白细胞介素6受体(IL-6R)mRNA对卵巢癌患者预后的作用。方法通过Pubmed和基因表达数据库(GEO)以关键词"ovarian cancer"检索,纳入8个数据集及肿瘤基因组图谱(TCGA)数据集,使用Cutoff finder网站确定每个数据集中IL-6R mRNA的截断值,并将患者分为高、低表达组;对每个数据集进行Cox回归分析及汇总分析。结果共纳入1 887例患者,其中高表达组和低表达组各885、1 002例;各个数据集IL-6R mRNA对预后影响的汇总分析结果显示,单因素合并HR及95%CI为0.635(0.466~0.865);多因素合并HR及95%CI为0.622(0.455~0.850)。结论卵巢癌肿瘤组织中IL-6R mRNA水平与患者的预后有关,可作为判断卵巢癌患者预后的指标。     

抗人TIM-3单克隆抗体的纯化及其体外生物学功能的研究

目的纯化抗人T细胞免疫球蛋白粘蛋白3(TIM-3)单克隆抗体4E8,检测TIM-3单克隆抗体4E8的体外生物学功能。方法利用单克隆抗体纯化技术获取4E8;用细胞转染技术获得表达人TIM-3分子的细胞系,流式细胞术检测4E8与人TIM-3分子结合的能力以及阻断人TIM-3融合蛋白(TIM-3 Ig-hu Fc)与凋亡细胞表面TIM-3配体磷脂酰丝氨酸(Ptd Ser)结合的能力;混合淋巴细胞反应(MLR)及ELISA法检测4E8对CD4+T细胞分泌IFN-γ的影响。结果 4E8可与人TIM-3分子结合,但不可阻断TIM-3与Ptd Ser的结合。与阴性对照组(958.3±153.2)相比,4E8(10μg/m L组:2 563±150.3,3.33μg/m L组:1 981±211.5)可增强MLR实验中CD4+T细胞分泌IFN-γ的能力,差异有统计学意义(P0.05)。并且与单独使用4E8(10μg/m L组:1 981±211.5,0.33μg/m L组:844±76.2)相比,4E8与程序性死亡受体1(PD-1)抗体nivolumab联合使用(10μg/m L组:3 049±80.5,0.33μg/m L组:1 957±321.3)有协同作用,差异有统计学意义(P0.05)。结论成功纯化出抗人TIM-3单克隆抗体4E8。4E8具有增强CD4+T细胞分泌IFN-γ的能力,但对CD4+T细胞的作用不依赖于阻断TIM-3与其配体Ptd Ser的结合。     

IL-1R2生物学功能及作用机制研究进展

白细胞介素1受体2(type 2 IL-1 receptor, IL-1R2)和白细胞介素1受体1(type 1 IL-1 receptor, IL-1R1)是IL-1的2种受体。IL-1R2在结构上与负责IL-1信号转导的IL-1R1相似,但其较短的胞质结构域和Toll/IL-1受体(Toll/IL-1 receptor, TIR)结构域的缺乏使得IL-1R2仅能作为IL-1的诱饵受体而不能跨膜转导信号。本文就IL-1R2基因与蛋白、生物学功能与负调控机制、生理和病理条件下的表达与在炎症中的作用及其临床意义作一综述。