拓扑异构酶Ⅰ抑制剂研究进展

拓扑异构酶Ⅰ(topoisomerase,Topo)参与DNA复制、转录、重组、修复等所有关键的细胞核内过程,是抗肿瘤研究的重要靶点,以TopoⅠ为靶点的药物在肿瘤化疗中被广泛应用。目前临床使用或处于临床前研究的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂主要分为喜树碱类和非喜树碱类化合物。该文主要介绍了近年来TopoⅠ抑制剂研发领域的最新进展和发展趋势,并就近年来涌现出的一些新的TopoⅠ抑制剂的抗肿瘤活性和药理学特性做一总结。     

非喜树碱类DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂的研究进展

DNA拓扑异构酶Ⅰ（TopoⅠ）是抗肿瘤治疗的重要靶点。喜树碱类TopoⅠ抑制剂已在肿瘤的临床治疗中被广泛使用,但受分子骨架制约,其存在水溶性低、稳定性差、毒副作用大等缺点,而具有新颖结构的非喜树碱类TopoⅠ抑制剂则有望克服这些缺点。按结构分类综述非喜树碱类TopoⅠ抑制剂的抗肿瘤活性及构效关系研究新进展。     

DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂研究进展

DNA拓扑异构酶Ⅰ（TopoⅠ）参与DNA复制、转录、重组、修复等所有关键的细胞核内过程,已成为极其重要的抗癌药物研究新靶点。目前,美国立意味着研究所药物机制分析电脑网络系统已将TopoⅠ抑制剂为列为重点研究的六大类抗肿瘤药物之一。近年来,TopoⅠ抑制剂研究出现了新的高潮,已有数个喜树碱类化合物进入临床研究,还发现了一些结构新颖、活性较好的非喜树碱类TopoⅠ抑制剂。本文简单介绍TopoⅠ的拓扑结构与活性位点,重点综述了各类TopoⅠ抑制剂研究的最新进展。     

高喜树碱极具开发价值的拓扑异构酶I抑制剂高喜树碱——极具开发价值的拓扑异构酶I抑制剂

拓扑异构酶Ⅰ(Topo Ⅰ)是细胞生存的必需酶,多种肿瘤细胞中Topo Ⅰ的含量远高于正常细胞,拓扑异构酶Ⅰ抑制剂已成为高选择性抗肿瘤药物研究的一个主攻方向。喜树碱类化合物是最重要的Topo Ⅰ抑制剂,也是世界抗肿瘤药物研究的热点之一。国内外对喜树碱类化合物进行了大量合成和构效关系研究,并从中筛选出了一些具有开发价值的衍生物。其中伊立替康(irinotecan,CPT-11)和拓扑替康     

高喜树碱--极具开发价值的拓扑异构酶I抑制剂

拓扑异构酶I(Topo I)是细胞生存的必需酶,多种肿瘤细胞中Topo I的含量远高于正常细胞,拓扑异构酶I抑制剂已成为高选择性抗肿瘤药物研究的一个主攻方向.喜树碱类化合物是最重要的Topo I抑制剂,也是世界抗肿瘤药物研究的热点之一.     

DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制药--抗肿瘤药喜树碱类衍生物的研究进展

目的：DNA拓扑异构酶Ⅰ是生物体内及其重要的细胞核内酶，参与DNA复制、转录、重组和修复等所有关键的核内过程。该酶已成为重要的抗肿瘤药物研究新靶点。讨论了该酶特异性抑制剂喜树碱类衍生物研究进展。方法：以近年来国内外发表的论文为基础，介绍拓扑异构酶Ⅰ结构、功能研究的最新成果。系统总结了喜树碱类衍生物的构效关系，依据构效关系介绍了最新的结构修饰而得衍生物。结果与结论：将为新型DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂的合理药物设计打下一定的基础。     

拓扑替康与顺铂联用治疗恶性肿瘤研究进展

拓扑替康 (Topotecan ,TPT)为新一代半合成、水溶性喜树碱类抗肿瘤药 ,是细胞核内拓扑异构酶Ⅰ的特异性抑制剂 ,其与拓扑异构酶Ⅰ (TopoⅠ )和DNA形成的复合物结合 ,以阻止断裂的DNA单链重新聚合 ,进而在DNA合成过程中导致DNA双链的破坏。 1996年拓扑替康被美国FDA批准上市以来 ,此药在世界各国陆续应用于临床 ,已有大量临床报告显示其对小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、消化道肿瘤有较好疗效。顺铂 (DDP)为铂的金属络合物 ,抗癌作用的主要靶点为DNA ,在鸟嘌呤胞嘧啶位点与DNA发生交联 ,阻止其复制和转录 ,造成细胞死亡。二者作用…     

喜树碱药效构象及分子内氢键对抗肿瘤活性的影响

喜树碱类抗肿瘤药物是临床广泛使用的DNA拓扑异构酶Ⅰ（topoisomerase Ⅰ,Topo Ⅰ）的特异性抑制剂。为从原子水平阐明喜树碱的作用模式,设计结构新,知性更高、毒性更低的TopoⅠ抑制剂,本研究采用ab initio方法RHF／3－21G对喜树碱分子构象空间进行了系统研究,并与半经验量化AM1、PM3方法比较,所得构象均采用密度泛函方法B3LYP／6－31G（d)计算单点能,并进行频率检查验证。结果发现,A型构象可恰好氢键,较B型构象能量更低,为喜树碱药效构象。喜树碱E环形成分子内氢键,能量约为29.31kJ/mol,这是该分子发挥药效的结构基础,同时使得它易于受溶剂水影响而裂解,生成无活性的羧酸盐形式。本研究还表明,喜树碱与TopoⅠ－DNA复合物作用,需破坏分子内氢键,能量补偿较大,提示设计更为高效的TopoⅠ抑制剂具有可能性。     

拓扑替康在小细胞肺癌中的应用

小细胞肺癌(SCLC)治疗新药盐酸拓扑替康(topotecan)属喜树碱类,为拓扑异构酶Ⅰ抑制剂,它能导致DNA复制叉断裂,该作用方式决定其不易产生耐药性.其剂量限制毒性(DLT)为中性粒细胞减少和腹泻,肝肾功能下降会降低最大耐受剂量(MTD).拓扑替康对SCLC最常用的有效剂量是1.5mg·m-2·d-1×5d.临床前实验发现,拓扑替康对耐药SCLC细胞株NCL-H82rasH的杀瘤作用比单独使用顺铂的作用强250倍,与顺铂或VP16有协同作用.临床试验结果亦证明,拓扑替康是有效的一线及二线抗肿瘤药,尤其对于既往化疗敏感而又复发处于进展期的患者及对颅内转移的症状和体征有明显的缓解作用.     

高喜树碱类拓扑异构酶Ⅰ抑制剂的研究进展

高喜树碱是新一代喜树碱类拓扑异构酶Ⅰ抑制剂,它与喜树碱的主要区别是将喜树碱E环的α-羟基-δ-内酯环变为β-羟基-ε-内酯环。高喜树碱的结构修饰与喜树碱类似,主要集中在高喜树碱的7、9、10及20位,从中发现获得了多个高活性化合物,其中化合物BN80915和BN80927分别进入Ⅱ期和Ⅰ期临床研究用于治疗非小细胞肺癌和晚期实体瘤。本文对高喜树碱的研究进展做一综述。     

喜树碱类药物抗肿瘤机制研究进展

目的:为喜树碱类药物进一步的研究与开发提供参考。方法:查阅近年来国内、外有关文献,归纳、总结和评述喜树碱类药物的抗肿瘤机制研究进展。结果与结论:喜树碱是拓扑异构酶抑制剂类药物,临床上可用于多种癌症的治疗,并取得了显著的效果。大量的研究揭示喜树碱类药物是通过调节肿瘤细胞凋亡相关蛋白、细胞内凋亡信号通路和细胞周期等机制抑制肿瘤细胞的增殖。     

喜树碱类药物雾化吸入给药治疗肺癌的研究进展

喜树碱（Camptothecin，CPT）为DNA拓扑异构酶Ⅰ（TopoⅠ）抑制剂，系由美国化学家Wall ME等从中国特有的珙桐科植物喜树中分离的一种吲哚类生物碱。体外和动物实验表明，CPT类药物具有较强的抗肿瘤作用、较宽的抗瘤谱和较低的毒性。本文将对近年来CPT类药物雾化吸入给药治疗肺癌的研究作一综述。     

拓扑替康联合用药抗肿瘤研究进展

恶性肿瘤是世界公认的对人类健康危害最为严重的疾病之一,受到学者的极大关注。拓扑替康(topotecan)属喜树碱类,为拓扑异构酶Ⅰ抑制剂,它能导致DNA复制叉断裂,该作用方式使其不易产生耐药性。拓扑替康主要用于卵巢癌和小细胞肺癌的临床治疗,疗效显著。拓扑替康与多种化合物,如顺铂、索拉菲尼、贝伐单抗、氨柔比星、培美曲塞、吉西他滨等联合使用,均具有一定的抗肿瘤增效作用,因此研究联合应用拓扑替康抗肿瘤的课题值得关注。     

DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂的研究进展

目的对DNA拓扑异构酶I(topoisomerase I,Topo I)抑制剂的种类,构效关系进行总结,以期对于研究DNA Topo I抑制剂药物提供参考。方法通过系统文献调研,以近年来50余篇文献为依据进行归纳总结。结果肿瘤细胞中DNA Topo I的表达过度,以DNA Topo I作为抗肿瘤药物的靶点非常有效,研究表明此类药物大多都具有较好的抗肿瘤活性。结论以研究DNA Topo I抑制剂作为抗肿瘤药物的研究方向具有很广阔的研究空间。     

拓扑异构酶Ⅰ抑制剂研究进展

综述近年来拓扑异构酶Ⅰ抑制剂的研究进展,分类介绍其抗肿瘤活性以及构效关系,并分析讨论其与靶酶结合作用的特点,旨在为设计、合成与筛选新型拓扑异构酶Ⅰ抑制剂候选化合物提供一定参考。DNA拓扑异构酶Ⅰ是抗肿瘤药的重要靶点,随着对酶的构象及其抑制剂的深入研究,多种高效低毒的化合物被相继发现并进入临床研究阶段,为肿瘤患者带来了希望。     

酪氨酸-DNA磷酸二酯酶抑制剂的研究进展

酪氨酸-DNA磷酸二酯酶Ⅰ(tyrosyl-DNA-phosphodiesterase Ⅰ,TdpⅠ)是一个具有催化3'磷酸酪氨酸键水解活性的蛋白质,该键在拓扑异构酶Ⅰ(topoisomerase Ⅰ, TopⅠ)与DNA相互作用时就会形成。由于TdpⅠ具有修复TopⅠ-DNA复合物、抵消TopⅠ抑制剂作用的功能,因而与TopⅠ共同被认作是潜在治疗靶标。TdpⅠ抑制剂不仅与TopⅠ抑制剂(喜树碱类)起到协同作用,还能增强博来霉素、TopⅡ抑制剂(依托泊苷、多柔比星)以及DNA烷化剂作用。综述目前报道的TdpⅠ抑制剂研究进展,重点介绍其作用机制、生物活性及构效关系。     

抗肿瘤药伊立替康的研究进展

抗肿瘤药伊立替康是一种S期特异性的半合成可溶性喜树碱类衍生物，它通过抑制拓扑异构酶Ⅰ，干扰DNA复制和细胞分裂。无论是用于一线治疗，还是在氟尿嘧啶治疗失败后的二线治疗，伊立替康都显示了对于转移性结直肠癌的抗肿瘤活性，本文就伊立替康的作用机制、构效关系、药代动力学、毒副作用及临床试验等方面进行了综述。     

喜树碱及其衍生物的研究进展

喜树碱（Camptothecin，CPT）是1966年从珙桐科植物喜树（Camptotheca acuminata）中提取的一种细胞毒性生物碱。具有明显的抗肿瘤活性，尤其对消化道肿瘤、白血病、膀胱癌等活性更强，但它易引起骨髓抑制、呕吐和血尿等副作用，且其不溶于水又难溶于脂，不便于制成适宜的剂型，进一步限制了它的应用。直到1985年的研究发现，CPT是拓扑异构酶Ⅰ的特异性抑制剂，使其又成为抗肿瘤药物研究的热点。通过对CPT环7、9、10、11位的结构改造，可得到拓扑替康、伊立替康、勒托替康、羟基喜树碱等抗肿瘤活性更高、毒性更低的喜树碱类衍生物（CPTs）。     

茚并异喹啉酮类拓扑异构酶1抑制剂的研究进展

拓扑异构酶1（Top1）在调控DNA的拓扑形态中起关键作用,是抗肿瘤药物研发的重要靶点。喜树碱是强效的Top1抑制剂,但具有较多缺陷,在众多寻找成药性更好的非喜树碱类Top1抑制剂的研究中,Cushman小组发展的茚并异喹啉酮类新型化合物是其中的典型代表。目前该领域的研究,已经发现了数十个活性优良的先导化合物,并先后有3个进入临床研究阶段。本文综述了茚并异喹啉酮类新药发展历程及其研究策略。     

喜树碱类药物雾化吸人给药治疗肺癌的研究进展

喜树碱(Camptothecin,CPT)为DNA拓扑异构酶Ⅰ(Topo Ⅰ)抑制剂,系由美国化学家Wall ME等[1]从中国特有的珙桐科植物喜树中分离的一种吲哚类生物碱.体外和动物实验表明,CPT类药物具有较强的抗肿瘤作用、较宽的抗瘤谱和较低的毒性.