060 扫描新的药物分子

蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂 蛋白酪氨酸磷酸酶（PIP）和酪氨酸激酶调节蛋白酪氨酸磷酸化水平，成为控制细胞内信号转导通路的关键机制之一。有多种疾病与不能调节磷酸酶的活性有关，例如PIP一。和cdc25磷酸酶提示可能与癌变有关。故这些酶成为令人感兴趣的治疗靶标。合成PIP抑制剂的一种方法是针对一种特异PIP设计有选择性的抑制剂，     

苯氧乙酸类PTP1B抑制剂的设计、合成及活性研究

蛋白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatase, PTP) 1B是治疗2型糖尿病的潜在靶点。已知的PTP1B抑制剂多数为磷酸酪氨酸(pTyr)模拟物。本文以苯氧乙酸片段模拟pTyr,设计合成了苯氧乙酸类化合物2a～2g和3a～3c。其中,化合物2a～2g对PTP1B具有显著的抑制活性,化合物2g对PTP1B的IC50值达到0.42μmol·L^-1。化合物2f可提高胰岛素抵抗(IR)小鼠的胰岛素敏感性,并降低其血总胆固醇水平,与胰岛素增敏剂罗格列酮的作用类似。上述研究结果提示PTP1B抑制剂可能对2型糖尿病及其并发症具有综合治疗作用。     

芒果苷衍生物的合成及其PTP1B酶抑制活性研究

目的设计合成一系列芒果苷衍生物并进行体外蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）抑制活性实验。方法利用亲核取代反应在芒果苷上引入疏水苄基,设计合成8个新化合物4~11,采用比色法对化合物进行PTP1B抑制活性研究。结果设计合成的8个化合物对PTP1B酶都有一定的抑制作用。结论芒果苷衍生物的活性明显好于芒果苷本身的活性,苄基的对位取代活性要优于邻位和间位取代,且苄基上氯原子取代的衍生物要高于其它原子取代的化合物活性。     

以PTP1B为靶点的胰岛素增敏剂的实验研究

蛋白酪氨酸磷酸酶1B（protein tyrosine phosphatase 1B，PTP1B）是蛋白酪氨酸磷酸酶家族中的主要成员之一，在胰岛素信号传导系统的平衡中，起着重要作用。胰岛素信号传导系统主要是通过信号分子的磷酸化程度来调节的。信号分子的酪氨酸磷酸化与去磷酸化的平衡，对胰岛素发挥生物效应极其重要。阿PTP1B是催化分子酪氨酸去磷酸化的蛋白酪氨酸磷酸酶家族中的主要成员之一，可以使胰岛素受体底物（IRSs）等许多信号分子的酪氨酸去磷酸化而失活，在胰岛素信号传导系统中起着重要作用。阿PTP1B抑制剂已成为胰岛素增敏剂的靶点之一。     

蛋白酪氨酸磷酸酶：治疗前景

蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）大家族，是信号转导途径中的重要调节因子。最近的小鼠基因敲除实验发现，PTP1B极有希望成为开发抗糖尿病／肥胖症药物的作用靶点。PTP也参与体内包括癌症在内的多种疾病的病理过程。特异抑制单个PTP同工酶活性的小分子物质得以鉴定，并取得重要进展。本文概述PTP的基本结构、作用特征及其在信号转导途径中的地位，并对其小分子抑制剂的治疗用途作一展望。     

溴酚衍生物的合成及其蛋白酪氨酸磷脂酶1B抑制活性研究

目的合成具有新型结构的系列溴酚衍生物,测试其体外蛋白酪氨酸磷脂酶1B(PTP1B)抑制活性并初步探讨其构效关系。方法以香草醛或3,4-二羟基苯甲醛为原料,经溴化、还原、醚化等反应制得目标化合物。借助重组人源PTP1B蛋白水解底物p NPP的方法,测定目标物对PTP1B的抑制活性。结果合成了18个溴酚衍生物,其结构经EI-MS、ESI-MS、~1H-NMR、~(13)C-NMR谱确证。结论目标化合物的PTP1B抑制活性与化合物中溴原子的数目、位置以及烷基链的长度有关;化合物6c体外PTP1B抑制活性最好(IC50=0.572μmol·L~(-1))。     

基于PTP1B活性区域靶向中药成分治疗糖尿病的虚拟筛选及动力学模拟验证

目的 利用计算机辅助技术,在中药成分中针对蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)多个作用位点筛选抑制剂。方法 整理TCMSP数据库,利用Autodock Vina和Ledock筛选,利用数据库预测中药成分类药性质、生物活性、药动学,通过动力学模拟验证结合稳定性。结果 2,3,7-trihydroxy-5-(3,4-dihydroxy-E-styryl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocycloheptene有良好的类药性质,满足类药原则,有良好的药动学性质,与PTP1B多个活性位点共同作用并稳定结合。结论 2,3,7-trihydroxy-5-(3,4-dihydroxy-E-styryl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocycloheptene具有治疗糖尿病的潜在可能性,可以对其做进一步结构优化、实验验证。     

人源蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP1B)抑制剂的高通量筛选

本研究拟建立体外人源蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP1B)抑制剂高通量筛选模型,用于PTP1B抑制剂的发现。利用大肠杆菌重组表达PTP1B,以对硝基苯磷酸二钠(PNPP)为特异性的底物,建立了基于酶反应速率的384孔微板为载体的PTP1B抑制剂高通量筛选模型(Z'=0.78)。选择24 240个样品进行筛选,对抑制率大于70%的80个样品作为活性样品进行复筛,最终确定6个具有较强的抑制活性的化合物J5753、J10550、J10551、J10583、J10585和J11101,其IC50值分别为21.58、18.39、15.37、11.92、37.27和36.61μg·mL-1。结果表明,所建立的PTP1B抑制剂高通量筛选模型具有快速、灵敏、稳定、重复性好的特点。     

PTPN22基因与自身免疫病相关性的研究进展

免疫细胞的增殖、分化、成熟和凋亡均涉及信号转导.蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)是信号级联放大的负性调节蛋白,对维持免疫细胞的稳定起关键作用.最近研究显示蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型22(PTPN22)基因是多种自身免疫病的易感基因,从另一角度证实了PTP调节免疫的重要生物学作用以及与不同自身免疫状态在病原学上的相关性.     

PTP-1B及其抑制剂与2型糖尿病的研究现状

蛋白酪氨酸磷酸酶-1B (PTP-1B)是蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)家族中的一员,在胰岛素信号转导途径中发挥重要作用.经研究发现,PTP-1B与2型糖尿病的发生、发展有密切关系. 本文按PTP-1B 小分子抑制剂的结构类别对近年来文献报道的代表性小分子PTP-1B 抑制剂进行综述.表明深入研究PTP-1B及其有效的抑制剂对于2型糖尿病治疗具有良好的发展前景.     

蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂的分子对接及三维定量构效关系研究

目的对文献报道的一系列芳环取代噻唑类蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制剂进行分子对接及三维定量构效关系(3D-QSAR)研究。方法应用Surflex-Dock进行分子对接结合模式研究,并用比较分子力场分析(CoMFA)和比较分子相似性指数分析(CoMSIA)方法进行三维定量构效关系研究,建立具有良好预测能力的3D-QSAR模型。结果对接结果表明,该类结构可以很好地占据PTP1B的3个关键结合位点,大大提高了抑制剂与酶的亲和力。所建立的CoMFA模型交叉验证系数q~2为0.644,CoMSIA模型交叉验证系数q~2为0.719。结论获得的CoMFA和CoMSIA模型具有可靠的预测能力,可应用于指导该类化合物的设计。     

中药卷柏中炔酚类化合物Selaginellins与PTP1B同源蛋白2VEU的分子对接研究

目的 利用分子对接软件,探讨炔酚类化合物Selaginellins光学异构体(化合物1、2)与蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)之间的相互作用,分析其结构与活性之间的关系.方法 采用SYBYL X1.3分子对接软件,以PTP1B同源蛋白2VEU为受体模板,对从中药卷柏中提取的炔酚类化合物Selaginellins(1和2)进行分子对接研究.结果 化合物1、2与2VEU发生分子对接的Total Score分值分别为4.23、4.66,H键数目分别为4、5.结论 炔酚类化合物Selaginellins(1和2)对接结果有助于该类化合物结构与抑制PTP1B活性之间关系的阐释.     

脑缺血再灌注后酪氨酸蛋白激酶和蛋白磷酸酶的活性变化及其机制(英文)

目的:研究脑缺血再灌注后沙土鼠海马突触体蛋白质酪氨酸激酶(PTK)和蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTP)活性的变化及其引起变化的机制。方法:双侧颈总动脉结扎(15min)形成全脑缺血模型;放射性同位素γ-~(32)P掺入法和比色法分别测定了总PTK和PTP的活性,免疫沉淀和γ-~(32)P放射性同位素测定Src和PYK_2活性,免疫印渍测定Src和PYK_2蛋白表达量。结果:①脑缺血再灌注引起PTK活性升高,而PTP活性不变。②在假手术对照组中,Src比PYK_2活性高,脑缺血再灌引起Src活性明显升高,而PYK_2活性无显著变化。③脑缺血前腹腔分别给予氯胺酮和硝苯地平,都能拮抗脑缺血再灌注引起的PTK和Src活性的升高,但对PTP活性无影响。结论:脑缺血再灌注能诱导沙土鼠海马突触体总的PTK活性升高,而对PTP活性无影响,PTK活性的升高主要是Src活性的增加而与PYK_2无关;脑缺血再灌注诱导PTK和Src活性升高是通过NR和L-型电压门控钙通道介导的,即与这两种钙通道的激活有关,而与其蛋白表达量无关。     

新型BCR-ABL激酶抑制剂的研究进展

融合基因BCR-ABL在人体内表达的蛋白质是一种异常的酪氨酸激酶,可导致慢性髓系白血病(chronic myeloid leukemia, CML)。随着对CML发病机制的进一步研究,人们发现开发选择性抑制异常BCR-ABL酪氨酸激酶的化合物是值得关注的研究方向。前三代BCR-ABL抑制剂为正构抑制剂,该抑制剂竞争性阻断ABL蛋白酪氨酸激酶与ATP的结合,阻止其激活下游信号。第四代BCR-ABL抑制剂通过与肉豆蔻酰口袋结合,变构抑制ABL蛋白酪氨酸激酶,具有更强的选择性且保持对耐药性突变蛋白的活性。蛋白水解靶向嵌合(proteolytic targeting chimera, PROTAC)、共价抑制剂和双重靶向抑制剂等新型药物设计策略也为BCR-ABL激酶抑制剂的开发提供了新的方向。本文综述了近年来有关BCR-ABL激酶抑制剂的研究进展,并讨论了各种新型BCR-ABL抑制剂的药物设计策略。     

新型PTP-1B抑制剂有望治疗II型糖尿病

2006年5月25日,CEPTYR公司宣布他们已经筛选出了一个小分子化合物CPT633来进行治疗II型糖尿病的临床研究,CPT633是一种有效的PTP-1 B(蛋白酪氨酸磷酸酶-1 B,一种胰岛素信号的负性调节因子,与肥胖症和II型糖尿病的发病及发展关系密切)酶抑制剂。临床前研究发现,CPT633可以显著地改善啮齿动物的胰岛素活性,降低血糖和改善血浆胰岛素和瘦素的水平,CPT633还可以使受试小鼠的肥胖症减轻,且不产生低血糖等不良反应,CEPTYR公司计划在2007进行I期临床试验,并在第二季度提交该药的新药申请。CPT633影响的蛋白酪氨酸磷酸酶1 B(PTP1 B…     

蛋白质酪氨酸磷酸酯酶1B（PTP1B）抑制剂研究进展

蛋白质酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)在胰岛素信号传导过程中起负调节作用,是治疗糖尿病和肥胖症的潜在靶点.本文按作用位点对近年来研究的PTP1B抑制剂进行综述,分析了N-草酰胺苯甲酸类化合物、水杨酸类化合物、取代苯乙酮及肉桂酸类化合物、氨基磺酸类化合物、拟肽类物质、噻吩及苯并噻吩类化合物、苯并呋喃磺酰胺类化合物和哒嗪类化合物八大类抑制剂的结构及药理活性.     

脑缺血再灌注后NMDA受体亚基2B酪氨酸磷酸化的调节机制(英文)

目的:研究沙土鼠脑缺血再灌注后海马突触体N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体亚基2B(NR2B)酪氨酸磷酸化调节的机制。方法:沙土鼠双侧颈总动脉结扎形成前脑缺血模型;NR2B酪氨酸磷酸化通过免疫沉淀和免疫印渍分析。结果:脑缺血15分钟导致蛋白酪氨酸磷酸化水平明显下降;再灌注引起包括180kDa蛋白在内的多种蛋白酪氨酸磷酸化水平快速(再灌注15分钟)、持续(至少48小时)升高。免疫沉淀和免疫印渍证实,180 kDa条带为NR2B。缺血15分钟,再灌注6小时,NR2B酪氨酸磷酸化明显高于对照组,为对照组的1.8倍,而NR2B蛋白表达量则无变化。缺血前腹腔注射非竞争性NR拮抗剂氯胺酮或L-型电压门控钙通道(L-type VGCC)阻滞药硝苯地平,对NR2B酪氨酸磷酸化水平升高有明显的拮抗作用,而对NR2B蛋白表达量均无影响。在此条件下,非NMDA受体拮抗剂6,7-二硝基喹恶啉土卫四(DNQX)对NR2B酪氨酸磷酸化水平无影响。酪氨酸蛋白磷酸酶(PTP)抑制剂钒酸钠使脑缺血再灌注诱导的NR2B酪氨酸磷酸化进一步增加,而酪氨酸蛋白激酶(PTK)抑制剂金雀异黄素则使其减少。Src能与NR2B免疫共沉淀。结论:沙土鼠脑缺血再灌注NR2B的酪氨酸磷酸化的升高是通过NR和L-type VGCC介导的;PTK和PTP参与脑缺血再灌注NR2B酪氨酸磷酸化的调节,与NR2B以物理方式结合的Src可能在这种     

拟肽胺化酰亚胺抑制剂与弹性蛋白酶的相互作用

一种猪胰弹性蛋白酶的二肽抑制剂类似物胺化酰亚胺（Ａｍ）能与靶丝氨酸蛋白酶结合，这种结合物的晶体结构已经弄清楚，已证明这种拟肽化合物与靶蛋白结合的方式和二肽类抑制剂相同，由于Ａｍ易从许多简单原料合成，同时Ａｍ活性稳定，水溶性极好，不易被酸、碱和蛋白酶降解，故其成为合理药物设计组合化学方法的基础。     

配体诱导受体酪氨酸激酶活化的结构基础研究进展

受体酪氨酸激酶(RTK)家族是一类具有内源性蛋白酪氨酸激酶(PTK)活性的单次跨膜膜受体。它们在调控与细胞增殖、分化等相关的信号转导通路中起关键作用。它与配体结合后引起二聚化或结构重排而使胞内区的酪氨酸(Tyr)被自磷酸化、Try的自磷酸化一方面可以激活胞内PTK区的活性，另一方面可以为下游的信号蛋白提供结合位点从而完成活化过程。本文对RTK家族成员的晶体结构及其活性调节机制的研究进行了综述，阐述了由配体诱导RTK活化的结构基础，并简要讨论了RTK抑制剂可能的作用靶点。     

丙二酸类PTP1B抑制剂的设计、合成及活性研究

蛋白酪氨酸磷酸酶 (protein tyrosine phosphatase, PTP) 1B是治疗2型糖尿病 (T2DM) 及肥胖症的潜在靶点。磷酸酪氨酸 (pTyr) 是PTP1B去磷酸化作用的底物, 本文以丙二酸基团模拟pTyr分子中的磷酸酯, 设计合成了丙二酸类PTP1B抑制剂1～7。抑酶活性评价显示, 化合物3和4对人重组PTP1B的半数抑制浓度IC₅₀分别为7.66和1.88 μmol·L⁻¹。