丙二酸类PTP1B抑制剂的设计、合成及活性研究

蛋白酪氨酸磷酸酶 (protein tyrosine phosphatase, PTP) 1B是治疗2型糖尿病 (T2DM) 及肥胖症的潜在靶点。磷酸酪氨酸 (pTyr) 是PTP1B去磷酸化作用的底物, 本文以丙二酸基团模拟pTyr分子中的磷酸酯, 设计合成了丙二酸类PTP1B抑制剂1～7。抑酶活性评价显示, 化合物3和4对人重组PTP1B的半数抑制浓度IC₅₀分别为7.66和1.88 μmol·L⁻¹。     

PTP-1B及其抑制剂与2型糖尿病的研究现状

蛋白酪氨酸磷酸酶-1B (PTP-1B)是蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)家族中的一员,在胰岛素信号转导途径中发挥重要作用.经研究发现,PTP-1B与2型糖尿病的发生、发展有密切关系. 本文按PTP-1B 小分子抑制剂的结构类别对近年来文献报道的代表性小分子PTP-1B 抑制剂进行综述.表明深入研究PTP-1B及其有效的抑制剂对于2型糖尿病治疗具有良好的发展前景.     

以蛋白酪氨酸磷酸酶1B为作用靶点的胰岛素增敏剂的研究进展

糖尿病是全球重要公共卫生问题之一，也是导致高致残率、高致死率的主要病种之一。胰岛素抵抗是2型糖尿病的主要发病机制。蛋白酪氨酸磷酸酶1B(protein tyrosine phosphatase 1B, PTP1B)可使胰岛素受体和胰岛素受体底物去磷酸化，是胰岛素信号通路的关键负调控因子，亦是2型糖尿病治疗的有效作用靶点。近年来，开发PTP1B抑制剂以治疗胰岛素抵抗已成为糖尿病研究领域中的热点之一。本文介绍以PTP1B为作用靶点的胰岛素增敏剂的研究进展。     

蛋白质酪氨酸磷酸酯酶1B（PTP1B）抑制剂研究进展

蛋白质酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)在胰岛素信号传导过程中起负调节作用,是治疗糖尿病和肥胖症的潜在靶点.本文按作用位点对近年来研究的PTP1B抑制剂进行综述,分析了N-草酰胺苯甲酸类化合物、水杨酸类化合物、取代苯乙酮及肉桂酸类化合物、氨基磺酸类化合物、拟肽类物质、噻吩及苯并噻吩类化合物、苯并呋喃磺酰胺类化合物和哒嗪类化合物八大类抑制剂的结构及药理活性.     

扫描新研发的药物分子及其特性

拟磷酸化酪氨酸药　蛋白质酪氨酸磷酸化酶在调控酪氨酸磷酸化水平与细胞功能方面有重要作用。选择性抑制酪氨酸磷酸化酶对糖尿病、癌症和骨质疏松症可能有治疗作用。已确定了2类苯丙氨酸组合库可能有抑制作用:Ⅰ型衍生物模拟磷酸化酪氨酸;Ⅱ型衍生物含有各种芳香基取代的1 苯并噻喃 1,1,4 三酮类化合物,以前认为是选择性不可逆酪氨酸磷酸化酶1B抑制剂。使用6 ,8 二氟 4 甲基磷酸香豆素作底物,用荧光测定法比较对4种磷酸化酶的抑制作用(CD4 5 ,LAR ,TCPP和PTP1B)。已获得几个中等强度类似物(在10 μmol·L- 1浓度时抑制85 %的活性)。…     

扫描新的药物分子

蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)和酪氨酸激酶调节蛋白酪氨酸磷酸化水平,成为控制细胞内信号转导通路的关键机制之一。有多种疾病与不能调节磷酸酶的活性有关,例如PTP-α和Cdc25磷酸酶提示可能与癌变有关。故这些酶成为令人感兴趣的治疗靶标。合成PTP抑制剂的一种方法是针对一种特异PTP设计有选择性的抑制剂,但所有PTP催化机制相同,高活性位点也相同,故较难达到。但与PTP1B结合的双配体化合物及3位点结合化合物有一定活性。基于基本结构(1),用液相法合成了104个化合物库。用未纯化的鼠疫耶尔森菌(Yersiniapestis)PTP…     

治疗2型糖尿病药物最新研究进展

2型糖尿病是一种因葡萄糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱并最终导致胰岛素抵抗及胰岛素相对分泌不足的内分泌代谢疾病。传统口服降糖药物分别有磺脲类、α-葡糖糖苷酶抑制剂、双胍类、胰岛素增敏剂、格列奈类。近几年随着新的作用机制的发现,出现了多种治疗2型糖尿病的新型药物,如DDP-4和GLP-1。本文章主要阐述其他最新2型糖尿病治疗药物研究进展,包括输送器第二型抑制剂(SGLT2)、11β-HSD-1抑制剂、GRP119、PTP1B抑制剂。     

以PTP1B为靶点的胰岛素增敏剂的实验研究

蛋白酪氨酸磷酸酶1B（protein tyrosine phosphatase 1B，PTP1B）是蛋白酪氨酸磷酸酶家族中的主要成员之一，在胰岛素信号传导系统的平衡中，起着重要作用。胰岛素信号传导系统主要是通过信号分子的磷酸化程度来调节的。信号分子的酪氨酸磷酸化与去磷酸化的平衡，对胰岛素发挥生物效应极其重要。阿PTP1B是催化分子酪氨酸去磷酸化的蛋白酪氨酸磷酸酶家族中的主要成员之一，可以使胰岛素受体底物（IRSs）等许多信号分子的酪氨酸去磷酸化而失活，在胰岛素信号传导系统中起着重要作用。阿PTP1B抑制剂已成为胰岛素增敏剂的靶点之一。     

小檗碱及其衍生物对2型糖尿病大鼠骨骼肌PTP1B蛋白表达的影响

目的:观察小檗碱及其衍生物对2型糖尿病大鼠骨骼肌蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)蛋白表达的影响。方法:采用尾静脉注射小剂量链脲佐菌素(STZ)和高脂高热卡饮食喂养的方法建立大鼠2型糖尿病模型。随机分为模型组、小檗碱组、8-羟基二氢小檗碱(Hdber)高、中、低剂量组和二甲双胍组,另设正常对照组。干预8周后,检测各组大鼠血糖、血脂、空腹胰岛素(FINS)水平及骨骼肌PTP1B、胰岛素受体β(InsRβ)亚基蛋白及其酪氨酸磷酸化水平的差异。结果:与正常组比较,模型组大鼠血糖升高,血脂代谢紊乱,FINS及骨骼肌PTP1B蛋白表达升高(P<0.05,P<0.01),而InsRβ亚基蛋白表达及其酪氨酸磷酸化水平降低(P<0.01);与模型组比较,各治疗组代谢紊乱均得到明显改善、FINS降低(P<0.05,P<0.01),但骨骼肌组织PTP1B蛋白表达水平无明显差异;与小檗碱组比较,Hdber中高剂量组对各指标的改善程度相接近。结论:小檗碱及Hdber均可改善2型糖尿病大鼠糖脂代谢紊乱,其机制可能与增加骨骼肌组织InsRβ亚基蛋白表达及其酪氨酸磷酸化水平有关,而未观察到其对PTP1B蛋白表达水平的显著影响。     

合成类蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂专利现状分析

蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）是治疗2型糖尿病的潜在的重要靶点,与肥胖、肿瘤也具有密切关系,本文从专利分布和布局的角度出发,选择以PTP1B抑制剂作为主题,使用关键词对全球专利数据库中的全球发明专利申请进行了检索,得到相关的发明专利申请,对上述数据进行人工筛选分类,重点对合成类PTP1B抑制剂专利态势作了研究分析,以期能够为该领域药物的开发与仿制提供有益的借鉴与参考。     

人源蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP1B)抑制剂的高通量筛选

本研究拟建立体外人源蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP1B)抑制剂高通量筛选模型,用于PTP1B抑制剂的发现。利用大肠杆菌重组表达PTP1B,以对硝基苯磷酸二钠(PNPP)为特异性的底物,建立了基于酶反应速率的384孔微板为载体的PTP1B抑制剂高通量筛选模型(Z'=0.78)。选择24 240个样品进行筛选,对抑制率大于70%的80个样品作为活性样品进行复筛,最终确定6个具有较强的抑制活性的化合物J5753、J10550、J10551、J10583、J10585和J11101,其IC50值分别为21.58、18.39、15.37、11.92、37.27和36.61μg·mL-1。结果表明,所建立的PTP1B抑制剂高通量筛选模型具有快速、灵敏、稳定、重复性好的特点。     

新型PTP-1B抑制剂有望治疗II型糖尿病

2006年5月25日,CEPTYR公司宣布他们已经筛选出了一个小分子化合物CPT633来进行治疗II型糖尿病的临床研究,CPT633是一种有效的PTP-1 B(蛋白酪氨酸磷酸酶-1 B,一种胰岛素信号的负性调节因子,与肥胖症和II型糖尿病的发病及发展关系密切)酶抑制剂。临床前研究发现,CPT633可以显著地改善啮齿动物的胰岛素活性,降低血糖和改善血浆胰岛素和瘦素的水平,CPT633还可以使受试小鼠的肥胖症减轻,且不产生低血糖等不良反应,CEPTYR公司计划在2007进行I期临床试验,并在第二季度提交该药的新药申请。CPT633影响的蛋白酪氨酸磷酸酶1 B(PTP1 B…     

丹顶草中抑制蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B活性的三萜类化合物研究(英文)

利用生物活性导向分离方法,从丹顶草提取物中筛选出有效抑制蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)活性的四个三萜类化合物,通过文献比较分别鉴定为aceriphyllic acid C(1),aceriphyllic acid D(2),aceriphyllic acid E(3)和aceriphyllicacid F(4)。所得化合物1-4有效抑制PTP1B活性的IC50值范围在(2.1±1.5)μmol/L到(11.2±2.5)μmol/L之内。化合物1和2的动力学分析结果显示齐墩果烷型三萜类化合物以混合形式抑制PTP1B活性。     

PTP1B作为药物靶点的研究进展

Protein tyrosine phosphatase 1B(PTP1B)是治疗2型糖尿病以及肥胖的潜在的,有效的靶点.最近,其作为抗肿瘤的靶点得到了很多关注.这篇文章简要介绍了PTP1B在不同疾病相关信号通路中的作用以及人们在发现PTP1B抑制剂上已经取得的成果.目前,以PTP1B为靶点的小分子药物发现仍面临很多困难,经过努力,希望在不久的将来会找到更有潜力并且更加有效的PTP1B临床抑制剂药物.     

蛋白酪氨酸磷酸酯酶-1B抑制剂的研究进展

蛋白酪酸磷酸酯酶-1B（PTP-1B）是蛋白酪氨酸磷酸脂酶（PTP）家族中最具代表性的成员，因其参与多种生理过程尤其是与机体对胰岛素的敏感性紧密相关，目前已经成为糖尿病和肥胖症治疗的新靶点。现从PTP简介、PTP-1B的结构、生理功能及6类抑制剂的结构性质等方面进行综述。     

基于PTP1B活性区域靶向中药成分治疗糖尿病的虚拟筛选及动力学模拟验证

目的 利用计算机辅助技术,在中药成分中针对蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)多个作用位点筛选抑制剂。方法 整理TCMSP数据库,利用Autodock Vina和Ledock筛选,利用数据库预测中药成分类药性质、生物活性、药动学,通过动力学模拟验证结合稳定性。结果 2,3,7-trihydroxy-5-(3,4-dihydroxy-E-styryl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocycloheptene有良好的类药性质,满足类药原则,有良好的药动学性质,与PTP1B多个活性位点共同作用并稳定结合。结论 2,3,7-trihydroxy-5-(3,4-dihydroxy-E-styryl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocycloheptene具有治疗糖尿病的潜在可能性,可以对其做进一步结构优化、实验验证。     

蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂的分子对接及三维定量构效关系研究

目的对文献报道的一系列芳环取代噻唑类蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制剂进行分子对接及三维定量构效关系(3D-QSAR)研究。方法应用Surflex-Dock进行分子对接结合模式研究,并用比较分子力场分析(CoMFA)和比较分子相似性指数分析(CoMSIA)方法进行三维定量构效关系研究,建立具有良好预测能力的3D-QSAR模型。结果对接结果表明,该类结构可以很好地占据PTP1B的3个关键结合位点,大大提高了抑制剂与酶的亲和力。所建立的CoMFA模型交叉验证系数q~2为0.644,CoMSIA模型交叉验证系数q~2为0.719。结论获得的CoMFA和CoMSIA模型具有可靠的预测能力,可应用于指导该类化合物的设计。     

治疗2型糖尿病的新靶点药物研究进展

糖尿病是一种代谢障碍性疾病,患病率逐年上升,已成为全球慢性非传染性疾病中最具流行性的疾病。糖尿病患者中以2型糖尿病患者为主,占比超过90%。现有糖尿病治疗药物主要包括磺脲类、双胍类、格列奈类、噻唑烷二酮类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂、二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂和钠–葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂。它们在降糖控糖作用机制上各具特点和优势,但仍不能满足临床治疗的需求。随着研究人员的不断探索,一些治疗2型糖尿病的新靶点化合物已进入临床I、II期研究,并有多个化合物处于临床前研发中,有望成为2型糖尿病的治疗药物。介绍了葡萄糖激酶激动剂、胰高血糖素受体拮抗剂、G蛋白偶联受体119(GPR119)激动剂、腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)激动剂、游离脂肪酸受体1(FFAR1)激动剂、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂和11β-羟类固醇脱氢酶1(11β-HSD1)抑制剂的作用机制、研发进程和注意事项,希望为2型糖尿病治疗药物的研发提供参考。     

蛋白酪氨酸磷酸酶1B小分子抑制剂的研究进展

蛋白酪氨酸磷酸酶IB（PTP-1B）是胰岛素和瘦索信号转导通路的负调节因子。小鼠PTP-1B基因敲除及反义核苷酸治疗实验表明PTP-1B是治疗糖尿病和肥胖症的潜在靶标。按PTP-1B小分子抑制剂的结构类别对近年来文献报道的代表性小分子PTP-1B抑制剂进行综述。指出采用小分子抑制PTP-1B酶可能成为治疗胰岛素抵抗、2型糖尿病以及肥胖症的新途径。     

熊果酸降血糖药理作用及其机制的研究进展

熊果酸对正常的和多种糖尿病模型动物具有降血糖作用。熊果酸是:(1)通过抗氧化和调节免疫功能,保护β-细胞和刺激胰岛素表达和分泌;(2)通过抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)表达和活性,和Ι型11β-羟基甾体脱氢酶(11β-HSD1)活性以及促进过氧化物酶体增殖子激活型受体-α(PPAR-α)的表达和激活,对抗胰岛素抵抗,促进组织细胞摄取和利用葡萄糖,改善脂、糖代谢紊乱;(3)通过抑制α-葡萄糖苷酶活性,延缓肠道吸收葡萄糖,产生降血糖作用。综述熊果酸降血糖药理作用及其机制的文献,对其研究进展作了分析,为抗代谢综合征新药的研发提供参考。