微生物来源的α-葡萄糖苷酶抑制剂国内外生产情况及市场分析

由于生活水平的提高,糖尿病的发病率日益上升,其已成为人类健康的三大杀手之一,为其寻求高效的治疗药物,已成为当今的主流话题.自从发现阿卡波糖,α-葡萄糖苷酶抑制剂作为一种新型的降糖药物出现在人类面前,并且在治疗糖尿病,尤其是针对2型糖尿病有独特的优势.本文通过对微生物来源的α-葡萄糖苷酶抑制剂类药物的调研,了解阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇3种α-葡萄糖苷酶抑制剂当今市场情况,运用SWOT分析方法预测其市场前景,期望能为相关企业生产经营方向的选择、医院临床用药及政府指导性定价等提供导向.     

糖尿病的治疗药物进展

随着人们对糖尿病基础研究的深入，已开发出αk葡萄糖苷抑制剂、胰岛素增敏剂、胰岛素分泌促进剂、醛糖还原酶抑制剂及抗肿瘤坏死因子—α药物等。本文介绍了伏格列波糖、阿卡波糖、吡格列酮、罗格列酮、瑞格列奈等，临床使用或临床研究的新型抗糖尿病药物。     

阿卡波糖缓释片的制备与含量测定

阿卡波糖(Acarbose)是临床常用的α-葡萄糖苷酶抑制剂,属于Ⅱ型糖尿病的常用药物之一,是一种由微生物发酵产生的假性四糖,能抑制小肠壁细胞的α-糖苷酶活性,从而延缓肠道内寡糖、双糖或多糖的降解,以达到降低餐后血糖的效果[1]。阿卡波糖凭借其独特的作用机制,平稳的降糖疗效、出色的安全性及显著降低心血管事件发生的特点,可单独使用,也可与     

沙格列汀联合伏格列波糖对老年2型糖尿病患者糖脂代谢的影响

目的:观察沙格列汀联合α-葡萄糖苷酶抑制剂(伏格列波糖)对老年2型糖尿病(T2DM)患者糖脂代谢的影响.方法:选取2018-02～ 2019-05我院90例老年T2DM患者,采用随机数字表法分组,各45例.对照组予以伏格列波糖治疗,观察组在对照组基础上予以沙格列汀治疗.对比两组治疗前后血糖指标[空腹血糖(FBG)、餐后2h血糖(2 hPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)]、血脂指标[总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)]、血管内皮细胞功能[一氧化氮(NO)、内皮素-1(ET-1)]水平.结果:治疗3个月后观察组血清FBG、2 hPG、HbA1c、TC、LDL-C水平低于对照组(P＜0.05);观察组血清NO水平高于对照组,血清ET-1水平低于对照组(P＜0.05).结论:沙格列汀联合伏格列波糖治疗老年T2DM患者,不仅能降低血糖,改善糖脂代谢,还可调节血管内皮细胞功能.     

口服阿卡波糖出现药疹1例

阿卡波糖(acarbose)为近年来临床上应用较广泛的降糖药，属α葡萄糖苷酶抑制剂，通过竞争抑制肠细胞刷状缘内的α葡萄糖苷酶，延迟蔗糖、糊糖、麦芽糖等多糖分解成单糖，并延迟葡萄糖在肠道的吸收，对餐后高血糖和高胰岛素血症效果较好。阿卡波糖的不良反应主要为肠胀气，皮肤损害较少见。我院应用阿卡波糖口服后出现双手大片药疹1例，现报道如下。     

在日本申请mitiglinide联合用药

桔井公司已向日本递交了其口服抗糖尿病药Glufast（mitiglinide）（Ⅰ）与武田公司的α-葡糖苷酶抑制剂Basen（voglibose，伏格列波糖）联合使用的上市申请。     

阿卡波糖和米格列醇治疗2型糖尿病的效果比较

目的对临床现用的两种α-葡萄糖苷酶抑制剂的疗效及安全性进行评价比较。方法对根据WHO的诊断标准确诊为2型糖尿病的90例患者进行为期8周的治疗观察,自身对照比较治疗前、治疗2、4、8周的血糖、糖化血红蛋白(HbA1c)、肾功能、体重、血压等指标的变化。结果 2种药物在治疗8周后均能降低餐后血糖、HbA1c及血清胰岛素的水平(P<0.05或<0.01)。2组药物在治疗前后无肝、肾、胰腺等损害,治疗初期患者有胃肠道不适,但随着进一步的治疗,该不良反应可以消失。结论阿卡波糖和米格列醇均为一种安全有效的口服降糖药物。     

α糖苷酶抑制剂与二肽基肽酶-4抑制剂联合治疗2型糖尿病的价值

目的探讨α糖苷酶抑制剂与二肽基肽酶-4抑制剂联合治疗2型糖尿病的价值。方法收集2014年3月至2016年1月我院2型糖尿病患者100例,分为:研究组(口服二肽基肽酶-4抑制剂西格列汀+α糖苷酶抑制剂伏格列波糖)和对照组(口服二肽基肽酶-4抑制剂西格列汀)。对比,①两组治疗前后空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白。②两组服用药物期间不良反应。结果①两组治疗前空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白比较无差异(P>0.05),两组治疗后空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白比较有差异(P<0.05)。②研究组服用药物期间1例发生恶心、1例皮疹;对照组出现2例胃肠胀气,1例便秘,两组不良反应结果比较无差异(P>0.05)。结论α糖苷酶抑制剂与二肽基肽酶-4抑制剂联合使用后可以提高降糖效果,对促进糖化血红蛋白达标有积极意义,同时使用时安全性好。     

用固定化酶筛选模型从天然产物中筛选α-葡萄糖苷酶抑制剂

目的:用固定化酶筛选模型从天然产物中筛选α-葡萄糖苷酶抑制剂.方法:把α-葡萄糖苷酶固定化,模拟其在体内小肠壁上的情况,建立固定化酶筛选模型,先用α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖对该模型进行验证,然后用该筛选模型对2种天然产物-虎杖水溶性部位和广西血竭甲醇溶液进行筛选.结果:阿卡波糖对固定化α-葡萄糖苷酶和游离α-葡萄糖苷酶的IC50分别为0.413 mg·mL-1和0.126 mg·mL,虽然固定化酶被阿卡波糖抑制的IC50值是游离酶的3.3倍,但固定化酶筛选模型更准确地反映阿卡波糖的体内作用.虎杖水溶性部位和广西血竭的甲醇溶液对固定化α-葡萄糖苷酶的IC50分别为0.224 mg·mL-1和5.5 μg·mL-1.结论:该筛选模型能很好的进行体外α-葡萄糖苷酶抑制剂的筛选,其筛选结果和文献报道相符.     

采用Meta分析法评价α-葡萄糖苷酶抑制剂的降糖差异

目的：系统评估阿卡波糖与伏格列波糖控制2型糖尿病患者血糖效果的差异。方法：在PubMed、OVID、Springer、Medline、CNKI、维普和万方等数据库检索相关文献。因为没有直接比较的研究,故采用间接比较法,纳入包括阿卡波糖或伏格列波糖与安慰荆或二甲双胍比较治疗的对照研究,分析阿卡波糖与伏格列波糖的降糖差异。结果：Meta分析结果显示：与安慰剂相比,阿卡波糖降低HbAIc的水平（-0．70％）优于伏格列波糖（-0．18％）,敏感性分析结果稳定。与二甲双胍相比,伏格列波糖降低餐后两小时血糖的水平（-2．09mmol／L）高于阿卡波糖（-1．30mmol／L）,但敏感性分析结果不稳定。结论：阿卡波糖降低HbAlc的效果优于伏格列波糖。在降低餐后两小时血糖水平上,两药的降糖差异还值得进一步探讨。     

多羟基苯甲醛席夫碱的合成及其 α-葡萄糖苷酶抑制活性

目的 设计合成系列多羟基苯甲醛席夫碱,初步测定其对 α-葡萄糖苷酶的抑制活性。方法 以羟基取代苯甲醛及芳香胺为原料,采用微波辅助合成法合成多羟基苯甲醛席夫碱,并对目标化合物进行α-葡萄糖苷酶抑制活性实验。结果 合成了18个目标化合物,其结构均经红外光谱及核磁共振氢谱确证,化合物2、3、4、8、13、14、15、16为已知化合物,其余 10 个化合物为新化合物。结论 所合成的目标化合物具有较强的α-葡萄糖苷酶抑制活性,其中3-羟基苯胺-3,4-二羟基苯甲醛席夫碱(10)、3-羟基苯胺-2,4,6-三羟基苯甲醛席夫碱(12)、苯胺-2,4-二羟基苯甲醛席夫碱(15)的α-葡萄糖苷酶抑制活性均强于参照物白藜芦醇（IC₅₀=23.9 μmol·L^-1）,它们的IC₅₀值分别为 8.93、4.69、8.59 μmol·L^-1。酶抑制动力学实验表明该系列化合物为α-葡萄糖苷酶的非竞争性抑制剂。     

5-对甲苯磺酰氨基酞酰亚胺衍生物的设计合成及α-糖苷酶抑制活性

目的寻找具有新型结构的OL-糖苷酶抑制剂类降血糖药物。方法N-取代-5-对甲苯磺酰氨基酞酰亚胺类目标化合物（I1～I8）以邻苯二甲酰亚胺为起始物,经硝化后,通过烃化反应在亚胺氮上引入含芳基的不同取代结构,再经还原及磺酰化反应合成;N-取代结构的苯环上含有酚羟基的目标化合物（Ⅱ1～Ⅱ3）采用乙酰化保护后再进行还原及磺酰化、去保护基等步骤制得;目标化合物Ⅱ。和Ⅱ。的合成是以5一硝基酞酰亚胺为原料,先与甲醛反应,在亚胺氮上引入羟甲基,再与酚性结构进行偶联反应引入相应取代基,最后经还原及磺酰化制得。采用4-硝基苯-“-D-吡喃葡萄糖苷反应体系对目标化合物的a一糖苷酶抑制活性进行评价;采用计算机辅助药物设计软件进行分子Docking分析。结果合成了13个未见报道的新化合物,其结构经MS及1H—NMR谱确证。所有目标化合物对酵母a-糖苷酶均表现出明显的抑制活性,其IC50值小于阳性药物阿卡波糖（Acar）;Docking分析显示,5-对甲苯磺酰氨基酞酰亚胺与酶活性催化位点的氨基酸残基能形成多个氢键,N-取代结构以疏水作用或氢键与酶分子产生相互作用而影响酶活性。结论5-对甲苯磺酰氨基酞酰亚胺结构是产生α-糖苷酶抑制活性的有利结构,亚胺氮原子上取代结构对抑酶活性有重要影响,此结果得到分子对接分析的支持。     

3-(4-甲磺酰氨基/乙酰氨基)苯甲酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮类化合物的设计、合成及α-糖苷酶抑制活性

目的: 在研究非糖类α-糖苷酶抑制剂的过程中,发现3-(4-苯磺酰氨基)苯甲酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮类化合物具有显著的α-糖苷酶抑制活性。为进一步探讨该类化合物的构效关系,将4-位的苯磺酰氨基替换为甲磺酰氨基和乙酰氨基,合成3-(4-甲磺酰胺基/乙酰基)苯甲酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮类化合物,并评价其α-糖苷酶抑制活性。 方法: 以4-硝基苯甲酸为原料,经氯代、酰化、水解、还原反应制得4-氨基-β-氧代苯丙酸乙酯,与甲磺酰氯/乙酰氯经酰化反应得4-甲磺酰氨基/乙酰氨基-β-氧代苯丙酸乙酯,再与取代水杨醛经Knoevernagel缩合,同时环合得到目标化合物。采用酵母α-葡萄糖苷酶对所合成的目标化合物进行α-糖苷酶抑制活性评价。 结果: 合成了22个目标化合物,结构经1H-NMR和IR确证。大部分3-(4-甲磺酰氨基/乙酰氨基)苯甲酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮类化合物未表现出α-糖苷酶抑制活性,只有化合物3-(4-甲磺酰氨基)苯甲酰基-6,8-二叔丁基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(10f)表现出良好的α-糖苷酶抑制活性,IC50值为10.16 μmol﹒L-1。 结论: 对于3-苯甲酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮类化合物,其苯甲酰基以4-位甲磺酰氨基/乙酰氨基取代对该类化合物的α-糖苷酶抑制活性不利,该类化合物的构效关系值得进一步研究。     

α-葡萄糖苷酶抑制剂微量筛选模型的正交法构建和筛选

目的为新药发现阶段α-葡萄糖苷酶抑制剂的筛选提供实用的微量筛选方法。方法以α-葡萄糖苷酶为酶源,96孔板为载体,在生理pH值和温度的条件下,用正交试验法研究酶浓度、底物浓度、反应时间对酶活力的影响,确定酶反应最佳条件。在确定筛选模型运行条件后,对阳性药物和492种贵州民族药植物提取物进行筛选研究。结果采用正交试验法成功构建了实用灵敏的α-葡萄糖苷酶抑制剂微量筛选模型。492种植物提取物筛选结果表明,有145种提取物的抑制率达到了50%以上。结论本研究构建的α-葡萄糖苷酶抑制剂微量筛选模型具备了简便、快速、灵敏、高效、经济的优点,适用于大规模筛选α-葡萄糖苷酶抑制剂。     

Studies on α-glucosidase inhibitors development: magic molecules for the treatment of carbohydrate mediated diseases

α-Glucosidase (EC 3.2.1.20) enzyme belongs to the glycosidase family enzymes, cleave the glycosidic bond of the oligosaccharides that liberate glucose and its inhibition retards the carbohydrate digestion. In the present review, we have discussed the structural features of different α-glucosidase inhibitors (small molecules) responsible for the inhibitory activities. The reported computational studies including, QSAR, pharmacophore modelling, homology models, docking (with analogs enzymes), etc revealed that the topological, electronic and hydrophobicity properties determine the interactions of those molecules. The aromatic substituents connected with flexible bonds in the molecules have significant effect on the interactions, which may due to the presence of aromatic amino acid residues in the active site. The reported homology modelled and other analogs enzymes (enzymes of other species) also confirmed the existence of aromatic residue (amino acids) especially, histidine, phenylalanine and tyrosine in their active site along with the polar (glutamic and aspartic acids) residues. Multiple sequence alignments of the α-glucosidase enzymes (from different species) described that the abovementioned amino acid residues are present in the active site of all the studied enzymes. Recently, Celgosivir (MIGENIX Inc) is an oral prodrug of the natural product castanospermine used for the treatment of HCV infection by inhibiting α-glucosidase I. BMN-701 is an α-glucosidase inhibitors in the phase I pipeline (BioMarine) for the treatment of Pompe diseases. CKD-711 and CKD-711a are aminooligosaccharide α-glucosidase inhibitors and the in vitro study of CKD-711 showed similar effects to acarbose on porcine intestinal maltase and sucrase (IC50s of 2.5 and 0.5 μg/ml). This review also concluded that many α-glucosidases inhibitors obtained from natural products are used for the treatment of various carbohydrate mediated diseases. The structural analysis of these synthetic and natural derivatives guide for the development of novel semisynthetic/synthetic α-glucosidase inhibitors with free of toxicities.     

Identification of highly potent α-glucosidase inhibitory and antioxidant constituents from Zizyphus rugosa bark: enzyme kinetic and molecular docking studies with active metabolites

Context: Previous studies have shown that extracts of Zizyphus rugosa Lam. (Rhamnaceae) bark contained phytoconstituents with antidiabetic potential to lower blood glucose levels in diabetic rats. However, there has been no report on the active compounds in this plant as potential antidiabetic inhibitors.

Objective: We evaluated the α-glucosidase inhibitory and antioxidant activities of Z. rugosa extract. Moreover, the active phytochemical constituents were isolated and characterized.

Materials and methods: The α-glucosidase inhibition of crude ethanol extract obtained from the bark of Z. rugosa was assayed as well as the antioxidant activity. Active compounds (1–6) were isolated, the structures were determined, and derivatives (2a–2?l) were prepared. All compounds were tested for their α-glucosidase inhibitory (yeast and rat intestine) and antioxidant (DPPH) activities.

Results: The active α-glucosidase inhibitors (1–6) were isolated from Z. rugosa bark and 12 derivatives (2a–2?l) were prepared. Compound 2 showed the most powerful yeast α-glucosidase inhibitory activity (IC₅₀ 16.3?μM), while compounds 3 and 4 display only weak inhibition toward rat intestinal α-glucosidase. Moreover, compound 6 showed the most potent antioxidant activity (IC₅₀ 42.8?μM). The molecular docking results highlighted the role of the carboxyl moiety of 2 for yeast α-glucosidase inhibition through H-bonding.

Discussion and conclusions: These results suggest the potential of Z. rugosa bark for future application in the treatment of diabetes and active compounds 1 and 2 have emerged as promising molecules for therapy.     

珠光香青对α-葡萄糖苷酶的抑制活性研究

目的对珠光香青石油醚部分、乙酸乙酯部分、甲醇部分提取物的α-葡萄糖苷酶抑制作用进行研究。方法以96微孔板法测定α-葡萄糖苷酶抑制作用。结果珠光香青石油醚部分提取物的活性最好（IC50=173.3μg/ml）。结论珠光香青具有良好的潜在开发价值。     

New steroids from Anemarrhena asphodeloides rhizome and their α-glucosidase inhibitory activity

Two new steroids were isolated from acid hydrolysis residue of the rhizomes of Anemarrhena asphodeloides. Their structures were identified on the basis of several spectroscopic analysis approaches including 1D, 2D-NMR techniques, and MS data, and by the comparison of spectral data of the known compounds. The biological activities of these two isolated compounds were explored on α-glucosidase. Compound 1 displayed 4.7 folds inhibitory activity against α-glucosidase compared with the positive control acarbose.     

2005-2009年东莞市东华医院抗糖尿病药使用情况分析

目的：分析东莞市东华医院2005—2009年抗糖尿病药的使用情况及用药趋势。方法：用金额排序法及DDD分析法统计5年来抗糖尿病药在我院的消耗情况、品种分布及用药费用,作为分析判断药物使用情况指标,分析临床糖尿病患者的用药状况。结果：近5年来,我院抗糖尿病药用药金额和用药频率（用药/人次）均有大幅度的增长（口服及注射剂用药金额增幅分别为132.04%和144.46%,且用药频率增幅分别为126.40%和144.46%）。用药金额排序前3位为α-糖苷酶抑制剂、磺酰脲类和双胍类;用药频率（用药/人次）排序前3位为α-糖苷酶抑制剂、磺酰脲类和促进胰岛素分泌剂,阿卡波糖使用最多且同步性好。胰岛素使用均在20%以下,以短效胰岛素使用为主。结论：5年间糖尿病患者口服抗糖尿病药使用较多,其中α-糖苷酶抑制剂的使用占主导地位,胰岛素使用有待提高