肿瘤微环境与免疫治疗耐药的关系及应对

免疫治疗的革命性进展开创了肿瘤精准化治疗的新时代，为肿瘤患者带来了长期生存获益。然而，在临床实践中仍存在免疫治疗耐药等诸多挑战。肿瘤微环境（tumor microenvironment,TME）的动态抑制性变化、异质性等特点在肿瘤发生发展、恶性进展、免疫逃逸和治疗耐药中发挥重要作用。因此，了解免疫治疗与TME之间的相互作用不仅对剖析其作用机制至关重要，而且有助于为提高免疫治疗疗效提供新的途径。本综述就TME的起源、动态抑制性变化、异质性特点进行总结，介绍关于TME如何影响免疫疗效的研究进展，以期通过靶向TME角度或联合治疗方式寻求优化免疫治疗疗效的应对策略。     

肿瘤及肿瘤基质细胞释放的外泌体对肿瘤耐药产生的影响

恶性肿瘤已成为当今严重威胁人类健康的疾病之一,存在早发现难、治愈率低和预后差等三大难点.虽然,化疗是癌症治疗的主要手段,但由此产生的耐药也是当今影响疗效的最棘手问题之一,从而使患者面对无药可用的尴尬境地.外泌体(exosomes)作为细胞间信息传递的重要通讯员,在肿瘤耐药传递方面发挥重要作用.研究发现,肿瘤细胞和肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)中的基质细胞均可分泌携带耐药相关分子(包括蛋白质和miRNAs等)的外泌体,并通过外泌体在TME中相互作用,传递耐药分子,从而增强肿瘤细胞对药物的耐受性;同时肿瘤细胞外泌体还可以介导药物外排,从而影响药效;基质细胞也可与肿瘤细胞相互作用影响肿瘤细胞对药物的敏感性.同时,这些机制的发现也为克服肿瘤耐药提供了新思路,研究表明通过去除或抑制含耐药分子的外泌体,或者通过改变外泌体的成分(减少耐药分子或增加抗耐药分子),可在一定程度上逆转耐药.本文就肿瘤及肿瘤基质细胞释放的外泌体在肿瘤耐药中的作用以及由此而来的耐药逆转的研究进展作一综述.     

肿瘤相关巨噬细胞在胃癌微环境中的作用

肿瘤微环境（TME）是肿瘤细胞及其周围的非肿瘤细胞和基质成分构成的复杂生态系统,包括免疫细胞、成纤维细胞和细胞外基质等多种成分。其中,肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是TME中的重要成分。TAMs是在TME中浸润并且聚集在恶性肿瘤细胞周围的巨噬细胞,是TME中最为重要的组成细胞之一,在肿瘤发生发展中发挥重要作用。TAMs可通过分泌细胞因子和外泌体等与TME中的其他细胞相互作用,导致免疫抑制型TME,促进肿瘤细胞增殖转移。文章重点讨论TAMs在胃癌TME中的生物学特征、在胃癌侵袭和转移中的作用、免疫耐药机制以及与其他细胞间的相互作用,以期为实现针对TAMs的胃癌靶向治疗提供思路。     

MicroRNAs在肿瘤相关成纤维细胞促进肿瘤发展进程中的作用

肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）是肿瘤微环境（TME）中最主要的细胞组分之一,在肿瘤发生、进展中发挥重要作用。微小RNA（miRNAs）参与CAFs的转化与代谢重编程,并可调控CAFs 的干性及其介导的肿瘤细胞增殖、侵袭和化疗耐药等机制,在CAFs 的形成和CAFs 对肿瘤的促进作用中发挥重要功能;而CAFs 释放的miRNAs 可作为肿瘤的诊断、预后及用药选择的参考指标。因此探索miRNAs 在肿瘤细胞与CAFs 相互作用中的功能,揭示其作用机制,对于理解肿瘤的发生和发展具有重要意义;同时也可为新的肿瘤治疗策略提供研究方向。本文将对miRNAs在CAFs的形成及CAFs对肿瘤细胞调控中的作用加以介绍     

CAR-T细胞治疗实体瘤的现存挑战及优化策略

近年来,嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell,CAR-T）疗法在血液肿瘤治疗中取得了突破性进展。然而,由于实体瘤异于血液肿瘤的特性,CAR-T在实体瘤治疗中并未取得很好的疗效。限制CAR-T疗效的关键因素主要包括实体瘤细胞本身及其特殊的肿瘤微环境（tumor microenvironment,TME）两方面,在CAR-T向肿瘤组织部位浸润、CAR-T在TME中维持抗肿瘤活性以及CAR-T对肿瘤细胞的靶向性识别杀伤等多个过程中损害CAR-T功能。为了解决这些问题,越来越多的临床前研究提出了潜在有效的解决办法,相应的临床研究也相继开展。本文将对CAR-T细胞治疗实体瘤的现存挑战及相应的优化策略进行综述,以期为CAR-T疗法的未来探索提供参考。      

肿瘤来源胞外囊泡在肿瘤微环境中的作用

肿瘤来源胞外囊泡（CCEVs）是肿瘤细胞产生并释放到胞外的脂质双层囊泡，内含多种脂质、蛋白质、RNA等物质，与肿瘤微环境（TME）中的肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）、免疫细胞、内皮细胞及胞外间质等进行信息交换，从而影响肿瘤进展。本文根据近年有关CCEVs的研究，总结了CCEVs在TME中的作用，即:CCEVs通过所携带的遗传物质和活性分子作用于TME中的各种细胞，促进肿瘤增殖、侵袭转移、血管新生、胞外间质重塑及调控肿瘤免疫反应。基于CCEVs在TME和肿瘤进展中的作用及自身分泌的特异性，CCEVs或将成为肿瘤分子诊断的有效生物标志物和肿瘤靶向治疗的新靶点。     

氨基酸代谢在肿瘤微环境及免疫治疗中作用的研究进展

氨基酸是人体主要营养物质,更是肿瘤微环境(TME)中免疫细胞和肿瘤细胞重要的代谢物质,不同氨基酸在TME中发挥的作用不尽相同。免疫细胞可以利用氨基酸进行增殖、活化和发挥抗肿瘤作用,而肿瘤细胞同样可以将氨基酸用于其增殖、侵袭和免疫逃逸,氨基酸在两者之间的代谢平衡直接影响TME中的免疫状态。在某些条件的作用下,肿瘤细胞改变TME中氨基酸代谢平衡,重新分配后的氨基酸向肿瘤细胞倾斜,重塑后的TME将更适合肿瘤细胞生长。免疫治疗在调节氨基酸代谢中同样发挥作用。免疫检查点负性调控分子抑制效应T细胞氨基酸摄入以抑制其新陈代谢,进而抑制抗肿瘤免疫应答,应用相应抗体治疗不仅能增强T细胞杀伤作用,更可以重新平衡TME中氨基酸代谢。氨基酸饥饿疗法也可增加部分免疫治疗的疗效。     

晚期非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药后抗血管生成联合免疫检查点抑制剂作用机制的研究进展

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的病理类型，表皮生长因子受体（EGFR）突变是NSCLC最常见的驱动基因突变。EGFR突变促进免疫抑制性肿瘤微环境（TME），但研究发现经表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗后TME发生改变，这种改变可能为优化随后的免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗提供线索。临床前研究提示抗血管生成药物可以通过促进效应细胞浸润、减少免疫抑制等改善TME免疫抑制状态，增强ICIs疗效，ICIs也可促进血管正常化，两者具有协同抗肿瘤作用。EGFR-TKI耐药机制相对复杂，在缺乏特异性耐药机制患者中，单纯化疗或单纯ICIs获益有限，抗血管生成药物联合ICIs相关临床研究提示对于晚期EGFR-TKI耐药NSCLC患者可改善预后。全文就晚期EGFR突变NSCLC的TKI治疗对TME的影响、抗血管生成治疗联合ICIs的生物学原理、EGFR-TKI耐药后抗血管生成治疗联合ICIs相关临床研究等作一综述。     

肿瘤相关巨噬细胞糖代谢重编程及靶向治疗

肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages,TAMs）作为肿瘤微环境（tumor microenvironment,TME）中重要的免疫细胞,具有高度异质性及可塑性,在肿瘤细胞分泌的细胞因子刺激下,可发生表型、代谢及功能变化。TAMs代谢改变以糖代谢重编程为主,M1型TAMs有氧糖酵解、磷酸戊糖途径增强,三羧酸循环减弱,具有抗肿瘤功能;M2型TAMs具有完整的三羧酸循环,可促进肿瘤进展。而在TME作用下TAMs具有多种表现形式,其糖代谢重编程可影响肿瘤迁移、侵袭及血管生成,而具体作用机制尚不明确。本文旨在探讨TAMs糖代谢重编程作用机制及其与肿瘤免疫相关性,提示TME中TAMs糖代谢重编程对肿瘤发展和靶向治疗有重要意义,可为肿瘤治疗提供新思路。     

肾上腺髓质素对肿瘤发生发展影响的研究进展

肾上腺髓质素(adrenomedullin, ADM)属于降钙素基因相关肽家族的一种降压和血管扩张肽。其本身不会致癌,但它可以通过不同的机制促进其进展。本综述就ADM的生理功能、对肿瘤的发生发展的作用、肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)中动态和多样化的免疫成分及ADM对TME的调节作用加以讨论。阐述了ADM在诱导肿瘤血管生成、促进肿瘤细胞的增殖、转移和侵袭、抗细胞凋亡中的重要作用。ADM被证明在多种肿瘤组织和细胞中高表达,是促进肿瘤进展中一个关键的作用因子。不但影响实体瘤细胞本身的恶性生长过程,而且会影响TME中的免疫细胞和基质等,营造一个适宜肿瘤细胞生存的微环境,促进了肿瘤的发生发展。     

贫血对肿瘤患者的影响及治疗

贫血是肿瘤患者常见的合并症,但是临床医师和患者对其认识却远远不足.贫血可以对肿瘤患者的生活质量产生负面影响.而且,贫血还可以加重肿瘤细胞低氧.其结果是引起肿瘤细胞在基因水平发生改变,诱导侵袭性表型的产生,进而造成肿瘤耐药和进展.目前已经有多项临床研究证明了重组人促红细胞生成素(rhEPO)可以有效提高患者的血红蛋白水平,减少患者的输血风险,并有效治疗患者的疲劳状态,改善肿瘤患者的生活质量.而对肿瘤患者尽早开始抗贫血治疗,改善患者对治疗的依从性,去除影响rhEPO疗效的因素,可进一步提高rhEP0的治疗效果.     

免疫编辑诱导的免疫治疗耐药

近年来，免疫治疗在多种恶性肿瘤治疗中取得突破性进展，为肿瘤患者带来明显生存获益。然而，免疫系统在识别和杀伤肿瘤细胞的同时，出现免疫编辑诱导，导致大多数患者对免疫治疗具有先天或后天的耐药性。肿瘤免疫编辑是免疫系统抑制或促进肿瘤发生发展的过程，肿瘤的发生发展经历了免疫消除、免疫平衡和免疫逃逸三个阶段。在整个过程中，肿瘤的免疫原性被编辑，并获得使疾病进展的各种免疫抑制机制，致使肿瘤细胞逃避免疫系统的监测，导致肿瘤细胞免疫逃逸产生耐药。因此，揭示肿瘤免疫治疗耐药机制及克服耐药至关重要。本文主要从肿瘤免疫编辑过程背后的机制对肿瘤免疫治疗耐药作一具体阐述，为临床中克服免疫耐药取得更好疗效提供参考。     

肿瘤微环境和肿瘤标志物研究中数字空间多组学技术应用的研究进展

肿瘤的发生及进展依赖于肿瘤细胞与肿瘤微环境（tumor microenvironment,TME）之间复杂的相互作用,而TME中显著差异表达的蛋白质、细胞因子等物质可能成为预测肿瘤进展的标志物。探索TME并寻找肿瘤标志物已成为目前肿瘤免疫治疗领域的研究热点之一。数字空间多组学（Digital Spatial Profiler,DSP）作为一项新型的、基于光学与探针的空间组学技术,在TME和肿瘤标志物等的研究中表现出显著优势。全文论述DSP技术在多种肿瘤研究中的应用,总结其在分析TME和肿瘤标志物中的作用。     

Notch信号通路在肿瘤微环境中的调控作用

摘 要：肿瘤细胞与肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）之间通过多种信号通路相互作用，其中Notch信号被认为是重要的信号通路之一。现已证实Notch信号与TME之间的相互作用参与调节肿瘤的血管生成、肿瘤干细胞干性的维持、免疫细胞的浸润和对治疗的抗性。此外，Notch信号还介导许多分子的分泌，影响TME中的细胞功能。大量研究表明，Notch信号在TME中的作用与不同肿瘤中Notch的促癌和抑癌特性有关。该综述讨论了Notch信号在调节TME不同组分之间的相互作用中发挥的重要作用，还从治疗的角度讨论了Notch―TME相互作用的结果。     

循环肿瘤细胞与肺癌

循环肿瘤细胞(CTC)与肿瘤转移有明显的相关性,CTC检测有助于指导肿瘤治疗,为判断预后、预测疗效提供可靠依据.CTC与非小细胞肺癌的分期及远处转移相关.CTC数量变化与非小细胞肺癌患者化放疗疗效及预后有关.小细胞肺癌中CTC检出率和数量均明显高于其他肿瘤,与其分期及化疗疗效有关.CTC有望用于指导肺癌个体化治疗.初步研究结果提示可用CTC来动态了解肺癌患者分子靶向药物治疗过程中耐药肿瘤细胞的出现.     

上皮性卵巢癌化疗耐药及干预的研究进展

目前上皮性卵巢癌的标准治疗包括肿瘤减灭术、辅助化疗及缓解后维持治疗方案,其中药物治疗至关重要,包含铂类/非铂化疗及各类靶向药物,旨在最大限度地消灭肿瘤细胞及延缓疾病进展。随着治疗周期的递增药物敏感性却逐渐下降,化疗耐药严重影响了药物疗效,涉及耐药机制包含药物摄取减少和流出增加、药物解毒增强或激活减少、作用靶点的改变及DNA修复增强、凋亡抑制、肿瘤微环境变化及免疫逃逸等。当前国内外很多研究已关注到需干预耐药来提高疗效,如针对药物的临床研究、免疫治疗和靶向疗法的探索、节拍化疗等方案。了解卵巢癌耐药机制并改善耐药、增强化疗敏感性有利于患者长期受益。     

炎性乳腺癌中肿瘤微环境的研究进展

炎性乳腺癌（IBC）是一种罕见且进展迅速的高侵袭性乳腺癌亚型。因其在起病初期常被误诊,对标准治疗反应较差以及缺少大样本的前瞻性研究,IBC患者的生存率明显低于非炎性乳腺癌患者。国内外一直致力于阐释IBC的各方面生物学机制,而作为肿瘤免疫最直接的表现形式,肿瘤微环境（TME）参与了IBC的各种恶性生物学行为。IBC的TME中包括淋巴管、血管、肿瘤相关成纤维细胞、肿瘤细胞外基质及浸润性免疫细胞等组成成分,但无明确特征,各种调控TME中免疫细胞的分子机制和信号通路在很大程度上仍不清楚。全文就IBC的TME与IBC发病机制及其预后的相关性进行综述。     

条件重编程细胞在肿瘤治疗中的研究进展

癌症是由于致癌因子导致的原癌基因和抑癌基因突变引发的一系列异质性疾病的统称。尽管近年来高通量测序技术与靶向治疗对癌症治疗取得了突破性的进展,但临床转化研究的高失败率使得抗肿瘤药物的创新进展有限。肿瘤细胞系培养技术的出现有力推动了肿瘤生物学研究的发展,但在肿瘤新疗法的临床转化研究中,肿瘤细胞系的预测能力有限且不稳定。条件重编程细胞（conditional reprogrammed cells,CRCs）为从患者组织建立衍生的正常和肿瘤上皮细胞培养物,能准确地反映原始肿瘤细胞异质性及遗传信息多样性,为临床前药效个性化筛选评估以及临床靶向治疗后耐药的新型药物探索提供了新的研究资源。本文对CRC及其在肿瘤新疗法中的应用、挑战性及局限性以及在肿瘤精准医学中的研究进展进行综述。      

重视肿瘤多细胞耐药的研究

恶性肿瘤细胞对化疗药物产生耐受性是影响化疗疗效和患者预后的重要因素。为了逆转肿瘤的耐药性,人们对肿瘤的耐药机制进行了大量的研究。20世纪80年代以来对于肿瘤耐药机制的研究主要集中于多药耐药(multidrug resistance,MDR)方面,通过研究,阐明了产生MDR的相关机制,同时提出     

液体活检能识别近80%消化道肿瘤的耐药分子改变

在2016年欧洲放射肿瘤学术年会的分子靶向和肿瘤治疗专题研讨会上,美国麻省总医院消化道癌症中心的瑞恩医生向参会者阐述了一项揭示消化道肿瘤对靶向治疗产生耐药机制的研究结果——为了理解消化道肿瘤对靶向治疗产生耐药的机制,研究者应用该院消化道肿瘤中心的"液体活检"设备,在对治疗无反应并且肿瘤开始进展时采集患者血样.通过二代测序分析循环中肿瘤细胞的核糖核酸(DNA),从而确定在治疗期间导致耐药的突变.