麦考酚钠肠溶片在器官移植受者中应用的研究进展(续)——第九届美国移植大会专题报道

2.在不降低受者健康相关的生活质量前提下,由吗替麦考酚酯(MMF)转换为麦考酚钠肠溶片(EC-MPS)可增加麦考酚酸(MPA)的剂量.Shehata等在英国19个肾移植中心进行的随机、前瞻性临床研究中,将肾移植后使用MMF出现消化道不良反应或曾因消化道不良反应而减量的受者随机分为两组,一组继续使用MMF,一组转换为EC-MPS.     

吗替麦考酚酯联合小剂量泼尼松治疗狼疮性肾炎临床观察

吗替麦考酚酯(MMF)是霉酚酸(MPA)的前体,MPA是单磷酸次黄嘌呤脱氢酶(IMPDH)的可逆、非竞争性抑制剂.IMPDH是鸟嘌呤核苷酸从头合成途径的限速酶.T淋巴细胞和B淋巴细胞比其他类型的细胞更多地依赖这一途径.有研究表明,MMF可以抑制人与大鼠系膜细胞增生,抑制黏附分子的表达[1].我院近期对18例狼疮性肾炎应用吗替麦考酚酯联合小剂量泼尼松治疗,取得了较满意的疗效,现报告如下.     

不同霉酚酸剂型在儿童肾移植不同年龄段的暴露差异

目的 探讨儿童肾移植术后服用不同霉酚酸(MPA)制剂在≤12岁与>12岁年龄段的暴露差异.方法 回顾性分析73例接受心脏死亡器官捐献(DCD)儿童肾移植受者的临床资料,术后免疫抑制方案均为MPA+他克莫司+糖皮质激素,按照MPA剂型分为A组(37例,服用吗替麦考酚酯胶囊)、B组(28例,服用麦考酚钠肠溶片)和C组(8例...     

优化应用麦考酚酸的临床策略(续)

三、优化应用麦考酚酸(MPA)的方案 无论何种情况,减少MPA的用量都会明显增加发生急性排斥反应和治疗失败的风险.因此,在维持治疗中,优化应用MPA的治疗方案具有重要意义.仅应在出现严重不良反应如巨细胞病毒(CMV)感染、白细胞/血小板减少及贫血时才考虑减少MPA的用量.在出现消化道不良反应时,建议首先考虑转换应用新剂型的MPA(将吗替麦考酚酯转换为麦考酚钠肠溶片);在排除其他致病原因后,可以考虑减量应用MPA.目前,在以他克莫司为基础的免疫抑制方案中如何优化使用MPA,尚无确切数据,有待进一步观察.     

麦考酚钠肠溶片的应用新进展

麦考酚钠肠溶片(EC-MPS)是麦考酚酸(MPA)的肠溶型制剂,在肠道释放并吸收,与吗替麦考酚酯(MMF)相比,它可降低胃肠道不良反应的发生率,现将EC-MPS的应用进展作如下综述.     

肠溶性霉酚酸钠的免疫抑制强度可能低于霉酚酸酯

霉酚酸(MPA)是鸟苷酸三磷酸酶(GTP)全新合成通路的关键酶--次黄嘌呤单核苷酸(IMPDH)的可逆性抑制剂,通过抑制DNA合成而抑制淋巴细胞增殖,对缺乏DNA合成替代通路的T淋巴细胞和B淋巴细胞的增殖有选择性抑制作用[1].霉酚酸酯(MMF)是MPA的前体,其不良反应主要为白细胞减少和消化道(GI)副作用.     

吗替麦考酚酯与麦考酚钠肠溶片对肾移植受体血药浓度的影响

目的探讨吗替麦考酚酯(MMF)与麦考酚钠肠溶片(EC-MPS)在同等生物效应剂量下对肾移植受体麦考酚酸(MPA)血药浓度和不良反应的影响。方法回顾性分析106例活体供肾移植受体的临床资料。按肾移植术后服用不同药物分为两组,MMF组(M1组,62例)和EC-MPS组(M2组,44例)。两组受体的免疫抑制方案分别为M1组用他克莫司(FK506)+MMF+泼尼松,M2组用FK506+EC-MPS+泼尼松。分析两组受体服药后1、2、3周和1、2、3个月MPA血药浓度的变化情况、不良反应发生情况及服用药物所花费用。结果采取同等生物效应给药,服药后第1、2、3周,第1、2、3个月时M1组MPA血药谷浓度比M2组低,各个时间点两组间比较,差异均有统计学意义(均为P0.05)。与M1组比较,M2组术后不良反应的发生率较低且症状较轻。采用同等生物学效应给药,M1组服用MMF所花费用1 710元/月,M2组服用EC-MPS所花费用2 736元/月,但M1组因治疗药物不良反应所产生费用远高于M2组。结论同等的生物效应剂量下服用EC-MPS的患者相对服用MMF的患者能维持更高的MPA血药浓度并且不良反应更少。     

麦考酚钠肠溶片在肾移植中的应用进展

麦考酚钠肠溶片(EC-MPS)是麦考酚酸(MPA)的肠溶型制剂,在肠道释放并吸收,它在预防成人肾移植后排斥反应的同时,能改善使用吗替麦考酚酯(MMF)时常出现的胃肠道不良反应.EC-MPS于2009年4月在我国上市.本文将对EC-MPS的有效性和安全性进行综述,以供读者参考.     

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A9基因多态性对麦考酚酸浓度的影响

目的 了解中国汉族肾移植受者尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A9(UGT1A9)基因多态性对体内麦考酚酸(MPA)浓度的影响.方法 使用聚合酶链反应-连接酶检测反应(PCR-LDR)方法对196例汉族肾移植受者的UGT1A9编码基因进行单核苷酸基因多态性(SNP)检测,分别检测C-440T/T-331C、C-2152T、T-275A和T98C突变位点.移植后第28天,通过检测3个时间点(服用吗替麦考酚酯前、服药后0.5 h和2 h)的血浆MPA浓度来推算血浆MPA浓度的时间曲线下面积(MPA-AUC0-12),对SNP和MPA-AUC0-12进行相关性分析.结果 受者的UGT1A9编码基因中,未发现C-2152T、T-275A、T98C突变;C-440T/T-331C突变频率为14.29%(28/196).-440/-331位点CT/TC突变型受者的MPA-AUC0-12为(40.6±11.8)mg·h·L-1,野生纯合(CC/TT)基因型受者的MPA-AUC0-12为(37.6±14.2)mg·h·L-1,两者相比较,差异无统计学意义(P＞0.05).结论 中国汉族肾移植受者的UGT1A9编码基因中,C-2152T、T-275A、T98C突变的发生频率较低,-440/-331位点突变多为杂合基因型.-440/-331位点的SNP与受者血浆MPA浓度没有明显的相关性.     

有机阴离子转运体1B1和1B3基因多态性对肾移植受者血麦考酚酸浓度的影响

目的 探讨有机阴离子转运体1B1和1B3(编码基因分别为SLCO1B1和SLCO1B3)基因多态性对肾移植受者血麦考酚酸(MPA)浓度的影响.方法 用聚合酶链反应-连接酶检测反应法对68例汉族肾移植受者的SLCO1B1和1B3基因进行单核苷酸基因多态性(SNP)检测,分别检测SLCO1B3 T334G和SLCO1B1 A338G的突变位点.术后第28天,收集受者血浆检测MPA浓度.比较各基因型受者的MPA浓度-时间曲线下面积(AUC0-12),分析单核苷酸多态性与MPA AUC0-12之间的相关性.结果 SLCO1B3 T334G位点GG基因型受者的MPA AUG0-12高于TT基因型受者,分别为(54.54±14.40)mg·h·L-1和(37.30±12.88)mg·h·L-1(P=0.052);SLCO1B1 A338G位点的各个基因型受者之间MPA AUC0-12比较,差异均无统计学意义(P>0.05).结论 SLCO1B3基因多态性对肾移植受者术后血MPA浓度的个体间差异产生明显影响.

Abstract：

Objective To analyze the relationship between the genetic polymorphisms of organic anion transporting polypeptide (SLCO1B1 and SLCO1B3) and mycophenolic acid ( MPA)pharmacokinetics in Chinese kidney transplant recipients. Methods Gene mutations (SLCO1B3T334G, SLCO1B1 A338G) were detected in 68 recipients by PCR-LDR. The plasma samples were collected and blood concentration of MPA was measured on the 28 th day after transplantation. The area under the curve (AUC)0-12 of MPA in different genotype recipients was compared to analyze the correlation between single nucleotide polymorphisms (SNPs) and MPA pharmacokinetics. Results MPA AUC0-12 was higher in SLCO1B3 T334G GG carriers group than in TT carriers [(54. 54 ±14.40)vs(37.30±12.88)mg·h·L-1,(P=0.052)].However,there was no difference in MPA AUC0-12 among each genotype of SLCO1B1 A338G (P>0. 05). Conclusion Genetic polymorphisms of SLCO1B3 affect interindividual variety in plasma MPA concentration in Chinese kidney transplantation recipients.     

麦考酚钠肠溶片在肾移植术后早期治疗中的有效性和安全性

目的 评估麦考酚钠肠溶片(EC-MPS)在中国肾移植术后早期免疫抑制治疗中的有效性是否与吗替麦考酚酯(MMF)相当,并对其安全性进行评价.方法 采用多中心、前瞻性、随机、双盲、双模拟和平行对照研究.在肾移植术后0～48 h内,将符合标准的受者随机分成EC-MPS组和MMF组.分别用EC-MPS和MMF治疗6个月,观察其有效性和安全性.结果 肾移植术后6个月内,EC-MPS组受者发生急性排斥反应、移植肾功能丧失和死亡的总发生率(14.3%)有低于MMF组(20.3%)的趋势,但两组比较,差异无统计学意义(P>0.05).两组不良反应总的发生率(66.7%和66.0%)也较为接近.但EC-MPS组重度感染和重度肺部感染的发生率略低于MMF组,因严重胃肠道不良反应而导致药物减量或停药的受者比例也略低于MMF组,但差异均无统计学意义(P>0.05).结论 EC～MPS在中国肾移植术后早期对受者的免疫抑制治疗中,其有效性与MMF相等.并且具有良好的安全性.     

移植受者肾脏保护与预防性抗病毒治疗(续)——2010年美国移植大会报道

二、肾移植受者的肾脏保护方案 1.高麦考酚酸(MPA)曲线下面积(AUC)并非BK病毒复制的危险因素:Bouvier等研究发现,高MPAAUC并非BK病毒复制的危险因素,由于BK病毒血症常发于他克莫司(Tac)＞8μg/L时,因此,降低Tac水平应是避免病毒复制的首要考虑因素.     

2009美国移植会议上有关麦考酚钠肠溶片的临床研究进展(续)

2.在不降低健康相关的生活质量的前提下,由吗替麦考酚酯(MMF)转换为麦考酚钠肠溶片(EC-MPS,商品名:米芙)可增加麦考酚酸(MPA)的水平. Shelaata等在英国19个中心进行的前瞻性研究中,因使用MMF出现消化道不良反应或曾因消化道不良反应而减量的患者被随机分为2组,一组继续使用MMF治疗,另一组将MMF转换为EC-MPS,比较两组间胃肠道症状评分(GSRS)、胃肠道生活质量指数(GIQLI)和心理总体舒适指数(PGWBI)的差异.     

2009美国移植会议上有关麦考酚钠肠溶片的临床研究进展

作为麦考酚酸(MPA)的2-乙基酯类衍生物,吗替麦考酚酯(MMF)在体内经脱酯后转化成为活性成分MPA.长期的临床实践证明,MMF与钙调磷酸酶抑制剂(CNI)联合应用能够显著改善移植物的长期存活.     

供者DC介导的淋巴细胞反应在肾移植后个体化免疫抑制治疗中的作用

目的 探讨根据供者骨髓源性树突状细胞(DC)介导肾移植受者淋巴细胞反应指导肾移植术后免疫抑制剂个体化应用的价值。方法 2008年1月至2010年1月间接受亲属活体供肾移植者30例,根据药物剂量调整依据的不同分为试验组和对照组,每组各15例,免疫抑制方案同为他克莫司(Tac)+吗替麦考酚酯(MMF)+皮质激素。试验组术后根据受者淋巴细胞对供者DC的反应强度,结合血Tac、MMF浓度调整药物剂量;对照组术后仅根据血药浓度调整药物剂量。术后每月检查肝功能、肾功能、血常规、尿常规、血糖,随访时间为1年。结果 随访期内试验组急性排斥反应的发生率为13.3％,对照组为46.7％(P＜0.05);试验组和对照组的感染发生率分别为6.7％和40.0％(P＜0.05);试验组和对照组不良反应的总体发生率分别为13.3％和46.7％(P＜0.05)。两组各时间点的血清肌酐的差异无统计学意义(P＞0.05)。结论 利用供者骨髓源性DC介导肾移植受者淋巴细胞反应结合治疗药物血药浓度监测作为免疫监测指标,指导肾移植术后免疫抑制剂个体化应用,较仅利用血药浓度监测更全面、准确。     

阿来佐单抗行肾移植免疫诱导治疗的有效性和安全性

目的 评价阿来佐单抗行肾移植免疫诱导治疗的有效性和安全性.方法 将89例肾移植受者随机分为试验组(43例)和对照组(46例).试验组于肾移植术前和术后24 h内分别静脉滴注阿来佐单抗15 mg,对照组不接受免疫诱导治疗.受者术后常规应用环孢素A(或他克莫司)+吗替麦考酚酯+泼尼松预防排斥反应.统计两组术后12月内的移植肾功能、急性排斥反应发生率、感染发生率、移植肾功能延迟恢复发生率、移植肾存活率及淋巴细胞计数,并用ImmuKnowTM免疫细胞功能测定法检测受者CD4+T淋巴细胞的三磷酸腺苷(ATP)值.结果 术后12个月内试验组7.0%(3/43)的受者发生病理证实的急性排斥反应,明显低于对照组的23.9%(11/46,P＜0.05).试验组和对照组总体的感染发生率为别为39.5%(17/43)和30.4%(14/46,P＞0.05),两组机会性感染的发生率分另为23.2%(10/43)和17.4%(8/46,P＞0.05).术后3个月内,试验组淋巴细胞计数低于对照组;术后6个月内,试验组CD4+T淋巴细胞ATP值低于对照组.结论 阿来佐单抗行肾移植免疫诱导治疗可维持受者的免疫抑制状态,未见严重不良反应.     

霉酚酸酯药代动力学与多重耐药基因1多态性的相关性研究

目的 研究肾移植受者术后早期霉酚酸酯(MMF)的药代动力学与人类多重耐药基因1(MDRI)多态性的相关性.方法 选择初次肾移植的汉族受者28例,肾移植术后2周时,于口服MMF之前及服药后0.5、1、1.5、2、4、6、8、10、12 h共10个时间点分别采集外周血,以高效液相色谱(HPLC)法测定全血霉酚酸酯(MMF)的活性成分霉酚酸(MPA)的浓度,直接观察其峰值浓度(Cmax)和达峰时间(Tmax).应用Winnolin 3.1软件计算MPA 0～12 h药物时间一浓度曲线下面积(AUC)和平均滞留时间(MRT).同时从外周血提取基因组DNA,应用多聚酶链反应-限制性片断长度多态性(PCR-RFLP)测定MDR1第12、21、26号外显子C1236 T、G2677 T/A、C3435 T单核苷酸多态性(SNP).比较3个SNP位点的不同基因型、单倍型间MMF药代动力学参数的差异;比较MPA高暴露组(MPA AUC≥60 mg·h-1·L-1)与MPA低暴露组(MPA AUC＜60 mg·h-1·L-1)间MDR1多态性差异.结果 MDR1第12、21、26号外显子SNP位点突变型纯合子基因型(1236 TT、2677 TT/AA、3435 TT)频率分别为0.368、0.184和0.211.1236 TT基因型受者MPA AUC水平显著高于1236 cc/CT受者,分别为(65.36±11.51)mg·h-1·L-1和(53.33±13.77)mg·h-1·L-1(P=0.032).MPA高暴露组第12号外显子SNP位点上,TT基因型频率显著高于低暴露组,分别为66.7%和15.8%(P=0.013,OR=2.526);T等位基因频率有高于低暴露组的趋势,分别为83.3%和53.3%(P=0.072).结论 具有MDR1第12号外显子TT等位基因的受者,肾移植早期MPA AUC显著高于同一位点其他基因型受者,是MPA高暴露的危险个体.     

DCD供者CYP3A5基因型对肝移植受者术后他克莫司个体化用药的指导意义

目的 研究心脏死亡器官捐赠(DCD)供者的CYP3A5基因型对肝移植受者术后早期Tac起始用量的指导意义,为Tac的使用提供个体化方案.方法 选择2010年3月至2013年3月接受DCD供肝移植,且与供者CYP3A5基因型不相同的受者36例,将受者分为实验组和对照组.两组受者术后均采用Tac+吗替麦考酚酯+泼尼松的三联免疫抑制方案,实验组受者根据供者CYP3A5基因型的不同调整Tac的起始用量,对照组受者按照传统方法经验给药.两组受者吗替麦考酚酯和泼尼松的使用无差别.结果 术后7d,实验组受者的血Tac浓度为(7.47±1.83)μg/L,达目标血Tac浓度的受者占72.2％(13/18),对照组为(8.68±5.14)μg/L,达目标血Tac浓度的受者占38.9％(7/18),两组比较,差异有统计学意义(P＜0.05).实验组需要调整Tac剂量的受者占22.2％,而对照组受者占55.6％,两组比较,差异有统计学意义(P＜0.05).术后3个月内,实验组与对照组急性排斥反应发生率分别为22.2％(4/18)和27.8％(5/18),Tac不良反应发生率分别为11.1％(2/18)和22.2％(4/18),实验组均低于对照组,但差异均无统计学意义(P＞0.05).结论 根据DCD供者CYP3A5基因型的不同,可以科学调整Tac的初始剂量,使肝移植受者术后尽早达到目标血Tac浓度,减少排斥反应发生率和降低Tac不良反应,实现Tac的个体化用药.     

亲属活体肾移植术后受者外周免疫细胞亚群的动态变化

目的 观察亲属活体肾移植后受者免疫细胞亚群的动态变化.方法 首次肾移植受者16例,应用抗CD25单克隆抗体行免疫诱导,免疫抑制维持方案为他克莫司+吗替麦考酚酯+皮质激素.术前及术后6个月内流式多点检测外周血中T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤细胞(NK细胞)重要亚群的比例及其相关重要分子的表达.结果 T淋巴细胞在术后3d明显降低,此后逐渐回升至术前水平.CD4+、CD8+T淋巴细胞表面CD25表达及CD4+ CD25high CD127low调节性T淋巴细胞明显降低,术后3个月开始回升,至术后6个月恢复至术前水平.B淋巴细胞比例术后1个月内升高至术前的1.8～2.1倍,术后3个月恢复;CD19+ CD5+B淋巴细胞逐渐下降,术后6个月降至术前的45％;记忆性B淋巴细胞逐渐升高至术前的1.3倍;B淋巴细胞活化因子受体(BAFF-R)的表达一直维持在较高水平(91.7％～97.9％);前生发中心、生发中心细胞比例持续下降.NK细胞比例逐渐下降至术前的44％,但NK细胞表面抑制性受体(NKG2A)与活化性受体(NKG2D)比值明显升高.结论 效应性T淋巴细胞和调节性T淋巴细胞表面CD25表达在术后3个月开始恢复;术后早期B淋巴细胞比例明显增加,其活化可能不受抑制;NK细胞比例明显降低,且杀伤功能可能减弱.外周免疫细胞亚群的系统动态监测有助于了解肾移植受者术后的免疫风险.     

肝移植术后他克莫司所致严重胆汁淤积的西罗莫司替换治疗四例报告

肝移植术后多种因素可导致胆汁淤积,由他克莫司(Tac)或环孢素A(CsA)所致的胆汁淤积,可通过二者之间的转换来处理~([1]),但仍有少数患者在进行转换后药物的不良反应仍不能缓解.本中心2006年1月至2009年5月间的225例肝移植受者,术后采用Tac+吗替麦考酚酯(MMF)+甲泼尼龙预防排斥反应,4例发生Tac所致的胆汁淤积,我们将Tac转换为西罗莫司(SRL),3例的严重胆汁淤积得以缓解,报告如下.