4-甲氧基-N,N′-二(2-取代苯基)-1,3-苯二磺酰胺类化合物的合成及体外抗血小板聚集活性研究

目的 寻找新的抗血小板聚集药物并研究4-甲氧基-N,N′-二(2-取代苯基)- 1,3-苯二磺酰胺类化合物的不同2-位取代苯基对抗血小板聚集活性的影响。方法 以吡考他胺为先导化合物,用取代苯磺酰氨基代替3-吡啶甲氨基对先导化合物进行结构改造：以苯甲醚为原料,采用文献方法与氯磺酸反应直接制得重要中间体4-甲氧基-1,3-苯二磺酰氯;该中间体与2-取代苯胺类化合物经胺解反应制得目标化合物。以吡考他胺和阿司匹林为阳性对照药物,采用Born比浊法对目标化合物进行体外抗血小板聚集活性初筛。结果与结论 共制得12个化合物(4a~4l),其化学结构由IR、1H-NMR和MS光谱确证,其中9个化合物(4a~4c, 4e~4i和4l)未见文献报道。药理试验结果表明,5个化合物表现出较好的体外抗血小板聚集活性：化合物4g、4f和4b的活性优于吡考他胺和阿司匹林;化合物4i的活性略低于阿司匹林;化合物4h的活性与吡考他胺相当。     

4-甲氧基-1,3-苯二甲酸-4′-取代苯酚二酯类化合物的合成及其抗血小板聚集活性研究

目的 寻找新的高效低毒的血小板聚集抑制剂。方法 以 4-甲氧基-N,N′-二苯基-1,3-苯二甲酰胺为先导化合物,用 4-取代苯氧基代替苯氨基对先导化合物进行结构改造：以苯甲醚为原料,采用文献方法经 3 步反应制得重要中间体4-甲氧基-1,3-苯二甲酰氯;该中间体与 4-取代苯酚类化合物进行取代反应制得目标化合物。以吡考他胺和阿司匹林为阳性对照药物,采用 Born 比浊法对目标化合物进行体外抗血小板聚集活性初筛。结果与结论 包括先导化合物在内共制得 9 个化合物,其中 8 个未见文献报道,目标化合物的结构均经 IR、¹H-NMR 和 MS 谱确证。药理试验结果表明,化合物 PO3 的抗血小板聚集活性最高,优于吡考他胺和阿司匹林,化合物 PO4、PO5 和 PO7 的活性超过吡考他胺。     

4-甲氧基苯二甲(磺)酰胺类系列化合物的合成与体外抗血小板聚集活性研究

目的为筛选活性更好的抗血小板聚集药物,制得两个系列(series 1和series 2)共10个未见文献报道的化合物。方法以2,4-二甲基苯酚为原料,经Williamson反应、氧化和氯代制得中间体4-甲氧基-1,3-苯二甲酰氯(Ⅰ);以苯甲醚为原料,经氯磺化反应得到中间体4-甲氧基-1,3-苯二磺酰氯(Ⅱ);将两个中间体分别与不同的三取代苯胺化合物反应制得目标化合物1f-1k、2c-2f。以吡考他胺和阿司匹林为阳性对照药,采用Born比浊法对目标化合物进行体外抗血小板聚集活性筛选。结果与结论药理实验筛选结果表明,有5个化合物抗血小板聚集活性优于阳性对照药吡考他胺,其中化合物1i和2c的活性最高且优于对照药阿司匹林。构效关系研究表明,4-位上进行Cl和Br取代时有较高的抗血小板聚集活性;甲酰胺系列与磺酰胺系列化合物的抗血小板聚集活性的相差较大。在化合物1c的4位引入氯原子,制得的侧链苯环具有2,4,6-三氯取代结构的化合物1i的活性最高。目标化合物的结构经IR、MS和1H-NM R谱确证。     

4-乙氧基-1,3-苯二甲酰胺类化合物的合成及抗血小板聚集活性评价

目的设计并合成4-乙氧基-1,3-苯二甲酰胺类化合物并进行体外抗血小板聚集活性测试。方法以2,4-二甲基苯酚为原料,经Williamson反应、氧化、氯代和胺解反应制得化合物1a～1h,8个目标化合物结构均经~1H-NMR、~(13)C-NMR、IR和MS谱确证。1a～1h分别以ADP和collagen为诱导剂,以吡考他胺和阿司匹林为对照药物,用Born比浊法进行体外抗血小板聚集活性初筛。结果以ADP为诱导剂时化合物1g的活性和以collagen为诱导剂时化合物1a的活性均高于对照药吡考他胺和阿司匹林。结论大多数目标化合物具有较高的体外抗血小板聚集活性,其中,侧链苯环4-位引入位阻较大的烷基正丁基和叔丁基时,活性明显高于位阻较小的烷基取代的目标化合物。     

4-甲氧基-N,N′-二(卤代苯基)-1,3-苯二甲酰胺类化合物的合成及其体外抗血小板聚集活性

目的 寻找活性更好的抗血小板聚集药物。方法 以苯甲醚为原料,经Blanc 反应、氧化和氯代反应制得重要中间体4-甲氧基-1,3-苯二甲酰氯,该中间体与不同的卤代苯胺类化合物反应制得目标化合物4-甲氧基-N,N′-二﹙卤代苯基﹚-1,3-苯二甲酰胺类化合物;以吡考他胺和阿司匹林为阳性对照药,采用Born 比浊法对目标化合物进行体外抗血小板聚集活性初筛。结果与结论 共制得20个目标化合物,其化学结构经IR、¹H-NMR和MS谱确证,其中10个化合物未见文献报道。药理试验初筛结果表明,7个化合物抗血小板聚集活性优于阳性对照药吡考他胺和阿司匹林,其中化合物 5l 和 5q 的活性最高。考察了不同卤原子在相同位置和相同卤原子在不同位置上的取代化合物对抗血小板聚集活性的影响规律,初步构效关系研究表明, 当侧链苯基的2位或4位进行氟或碘一取代时有利于抗血小板聚集活性的增强;当侧链苯基的2,6位和3,4位进行二氯代时化合物表现出很高的抗血小板聚集活性。     

4-乙氧基-1,3-苯二磺酰胺类化合物的合成及其体外抗血小板聚集活性

目的设计并合成9个未见文献报道的具有4-乙氧基-1,3-苯二磺酰胺结构的目标化合物,以期发现具有高抗血小板聚集活性的化合物。方法以苯乙醚为原料,经磺酰化和胺解反应制得目标化合物,其结构均经质谱和核磁共振波谱确证。以ADP为诱导剂,采用Born比浊法,吡考他胺为对照药,对目标化合物进行体外抗血小板聚集活性初筛。结果体外活性筛选结果表明,在1. 3μmol·L~(-1)浓度下,目标化合物均具有一定的抗血小板聚集活性,其中,5个化合物(Ⅱb、Ⅱc、Ⅱd、Ⅱf和Ⅱg)高于阳性对照药吡考他胺,Ⅱb的活性最高,抑制率为61. 5%。结论初步构效关系研究表明,在两个侧链苯环的邻位上引入吸电子基团以及具有一定体积的烷基,有利于化合物体外抗血小板聚集活性的增加。     

N~1,N~3-二苯甲基-4-甲氧基-1,3-苯二磺酰胺类化合物的合成及体外抗血小板聚集活性

目的合成作用更强、选择性更好的血小板聚集抑制剂。方法按照前期吡考他胺衍生物的构效关系,设计了新的4-甲氧基-1,3-苯二磺酰胺类化合物,以苯甲醚为原料,通过磺酰化反应和胺解反应制得目标化合物。以吡考他胺(picotamide)、阿司匹林(aspirin)和氯吡格雷(clopidogrel)为阳性对照药物,采用Born比浊法进行体外抗血小板聚集活性初筛,并与具有相同母体结构的7个二取代苯基类化合物进行抗血小板聚集活性评价和比较。结果与结论合成了10个未见文献报道的新化合物,其结构均经13C-NMR、1H-NMR、IR和MS谱确证。在1.3μmol·L~(-1)时,5个化合物(1a、1b、1c、1e、1f)具有抗ADP诱导的家兔体外血小板聚集作用,且优于阳性对照药阿司匹林;化合物1b和1e的抑制活性优于阳性对照药吡考他胺;其中,活性最好的化合物1b的抑制率(62.3%)超过氯吡格雷(55.6%)。两个系列化合物的活性对比表明,新合成的目标化合物中具有抗血小板聚集活性的化合物的数目更多,此类化合物有进一步研究的价值。     

4-甲氧基-1,3-苯二磺酰胺系列化合物的合成及体外抗血小板聚集活性的研究

目的为发现新的抗血小板聚集化合物,参照吡考他胺及其衍生物的构效关系,按照电子等排理论,设计新的4-甲氧基-1,3-苯二磺酰胺类化合物。方法以吡考他胺为先导化合物,通过对其1,3-位两个侧链进行结构改造,进行目标化合物结构设计。以苯甲醚为起始原料,与氯磺酸反应制得中间体4-甲氧基-1,3-苯二磺酰氯,与相应不同取代苯胺进行胺解反应得到目标化合物。目标化合物的结构经~1H-NMR、ESI-MS、IR和~(13)C-NMR谱确证。以吡考他胺和阿司匹林为阳性对照药,以ADP(二磷酸腺苷)为诱导剂,采用Born比浊法进行目标化合物的体外抗血小板聚集活性筛选。结果合成了9个未见报道的4-甲氧基-1,3-苯二磺酰胺类化合物(3a-3i)。在1.30μmol·L~(-1)浓度下,各化合物具有不同的抗血小板聚集活性,其中化合物3d的活性最高。结论侧链引入杂环取代基的化合物活性较高;苯基上连有强吸电子基的化合物的活性较高。     

4-甲氧基-1,3-苯二磺酸酯类化合物的合成及其体外抗血小板聚集活性

目的为寻找新的更高活性的抗血小板聚集药物,设计制得10个具有4-甲氧基-1,3-苯二磺酸酯结构的目标化合物(系列2);并对其进行体外活性筛选,评价其抗血小板聚集活性并推测其构效关系。方法按照前期工作获得的吡考他胺衍生物构效关系原则,进行了目标物设计合成,其结构均经~1H-NMR、IR和MS谱确证。采用Born比浊法对目标化合物进行了体外抗血小板聚集活性初筛。结果与结论合成的目标化合物均未见文献报道,其中PS27的活性最高,超过两个阳性对照药物吡考他胺和阿司匹林;PS22、PS23、PS24和PS26等4个化合物的活性优于或与对照药物相当。与磺酰胺类化合物相比,磺酸酯类中具有活性的化合物比例更高,在抗血小板聚集方面具有研究价值。     

N,N’-二卤代苯基-4-甲氧基-1,3-苯二磺酰胺类化合物的设计、合成及体外抗血小板聚集活性评价

依据药物化学结构设计中拼合和等排原则,拼合抗血小板聚集药物吡考他胺(picotamide)和利曲他班(linotroban)的结构,用磺酰基代替甲酰基,设计合成了N,N’-二卤代苯基-4-甲氧基-1,3-苯二磺酰胺系列化合物(4a~4m、5a~5n),各化合物的结构由IR、1H NMR和HR-MS光谱确证。以吡考他胺为阳性对照药,采用Born比浊法检测目标化合物抗二磷酸腺苷(ADP)诱导的体外抗血小板聚集活性,结果显示其中12个化合物(4b、4f、4l、5b、5d~5g、5j、5k、5m和5n)对ADP诱导的血小板聚集的抑制活性优于阳性对照药吡考他胺。此外,初步探讨了目标化合物的构效关系。     

吡考他胺结构类似物的合成及其抗血小板聚集活性研究

目的通过对抗血小板聚集药物picotamide(吡考他胺)分子的1,3-侧链进行结构修饰和改造来合成新的类似物,以期找到活性更强的抗血小板聚集剂。方法以苯甲醚为原料,经3步反应制得中间体4-甲氧基-1,3-苯二甲酰氯,经与不同芳胺类化合物进行亲核取代反应制得目标化合物,用Born比浊法对制得的目标化合物进行体外抗血小板聚集活性的初筛。结果与结论共制得13个目标化合物,其结构经IR、1H-NMR和MS确证。其中9个化合物P2和P5~P12未见文献报道。以picotamide为阳性对照药物,对13个化合物进行了体外抗血小板聚集活性初筛,试验结果表明,化合物P8、P9和P12的抗血小板聚集活性很高,明显优于picotamide。     

4-乙氧基-N,N'-二(取代苯基)酰胺类化合物的合成及其抗血小板聚集活性

目的寻找活性更好的抗血小板聚集化合物。方法基于吡考他胺的抗血小板聚集机制和生物电子等排原理,以2,3-二甲基苯酚为原料,经Williamson反应、氧化、氯代和胺解反应合成了13个未见文献报道的4-乙氧基-N,N'-二(取代苯基)酰胺类化合物。以吡考他胺和阿司匹林为阳性对照药物,采用Born比浊法对目标化合物进行活性筛选。结果与结论目标化合物的结构经MS、IR和1H-NMR谱确证,其中,4个目标化合物(7、9、10和12)的抗血小板聚集活性明显高于阳性对照药吡考他胺,有进一步研究的价值。在活性筛选结果的基础上对目标化合物的构效关系作了初步的推测和总结,以期为今后开展相关研究提供借鉴。     

吡考他胺类似物的合成及其抑制血小板聚集作用

目的为寻找新的抗血小板聚集剂,以抗血小板聚集药物吡考他胺(picotamide)为先导化合物,对其结构进行改造,合成新的类似物.方法以苯甲醚为原料,经3步反应制得中间体4-甲氧基-1,3-苯二甲酰氯,经与不同的胺类化合物进行取代反应制得目标化合物.结果与结论共制得10个新化合物,其结构经红外和核磁共振谱确证.药理实验结果表明,化合物PN9和PN10的抗血小板聚集活性很高,明显优于阳性对照药物picotamide.     

天然产物4-O-β-D-葡萄糖-苯并噁唑酮及 4-取代苯并噁唑酮衍生物的合成与活性研究

目的 设计合成天然产物4-O-β-D-葡萄糖-苯并噁唑酮及4-取代苯并噁唑酮类衍生物,并对其抗炎活性、抗乙肝病毒活性进行初步的评价。方法 以2-氨基-间苯二酚为原料,与固体三光气缩合制得4-羟基-苯并噁唑酮,再与溴代糖经过糖苷化反应制得4-取代苯并噁唑酮糖苷类化合物;4-羟基-苯并噁唑酮与酰氯及磺酰氯反应制得4-取代苯并噁唑酮酯类化合物。采用二甲苯致小鼠耳肿胀法测定目标化合物的抗炎活性;采用MTT法测定抗乙肝病毒活性。结果与结论 共合成了10个目标化合物,其中9个化合物未见文献报道,其结构经IR、ESI-MS、¹H-NMR谱确证;活性测试表明,化合物2d、4a、4b具有较好的抗炎活性,化合物2c具有一定的抗乙肝病毒活性。     

新型磺酰胺类化合物SZ427的抗血小板聚集作用

目的研究新型磺酰胺类化合物4-乙氧基-N,N'-二(4-吡啶乙基)-1,3-苯二磺酰胺(SZ427)的抗血小板聚集作用。方法在体外药效学实验中,采用血小板聚集分析仪观察化合物SZ427对花生四烯酸(arachidonic acid,AA)、二磷酸腺苷(adenonisine disphosphate,ADP)和胶原诱导的家兔血小板聚集的影响。在体内药效学实验中,通过小鼠尾静脉出血时间、大鼠颈总动脉血栓和小鼠急性肺血栓三种模型分别观察化合物SZ427对出血时间、血栓质量和死亡时间的影响。结果在体外药效实验中,化合物SZ427能显著抑制AA、ADP和胶原诱导的家兔血小板的聚集作用;在体内药效学实验中,化合物SZ427能延长小鼠尾静脉出血时间,具有抗血小板聚集作用;能减少大鼠颈总动脉血栓质量,抑制血栓形成;能显著延长急性肺血栓小鼠的死亡时间,明显降低死亡率。结论化合物SZ427能抑制慢性血栓和急性血栓的形成,具有抗血小板聚集的作用。     

N′-取代苯基-2-苯并噻唑磺酰脲类化合物的合成

目的为寻找具有抗肿瘤活性的新化合物,设计合成一系列N′-取代苯基-2-苯并噻唑磺酰脲类化合物。方法以2-巯基苯并噻唑为原料,经弱氧化、氨化、再氧化得到2-苯并噻唑磺酰胺;各种取代苯胺与三光气反应制得一系列取代苯异氰酸酯;2-苯并噻唑磺酰胺与各种取代苯异氰酸酯反应,得到一系列N′-取代苯基-2-苯并噻唑磺酰脲类化合物。结果与结论合成了15个N＇-取代苯基-2-苯并噻唑磺酰脲类化合物,除化合物6b外其余14个未见文献报道。目标化合物的结构均经承、1H-NMR和MS确证。初步体外活性筛选结果表明,目标化合物6b、6e、6n有一定的抗肿瘤活性,进一步的抗肿瘤活性测试正在进行中。     

6-(4′-取代酰胺基苯基)-4,5-二氢-3(2H)-哒嗪酮类化合物的合成及其抑制血小板聚集作用

目的：6-(4′-取代苯基)-4,5-二氢-3(2H)-哒嗪酮类化合物的合成及抗血小板聚集活性的研究。方法：通过付-克反应、碳链延长、水解和环合反应得到两个关键中间体,然后通过酰化反应制得各种酰胺化合物;参考Born比浊法测定目标化合物的抗血小板聚集活性。结果：设计合成了24个6-(4′-取代酰胺基苯基)-4,5-二氢-3(2H)-哒嗪酮类化合物,22个为首次报道;所有化合物在体外对ADP诱导的兔血小板聚集均有不同程度的抑制作用,第II类化合物的抑制作用强于第I类化合物,其中I₁,I₃,II₁,II₃,II₄,II₆和II₉的抑制作用均强于对照药CI-930,其中II₁和II₃的抑制作用最强,其IC₅₀约为CI-930的1/10。结论：其中一些化合物显示较强的抗血小板聚集活性,值得进一步研究。     

(E)-1(3H)-异苯并呋喃酮-Δ3-乙酰胺类化合物的合成及抗惊活性

目的设计合成了(E)-1(3H)-异苯并呋喃酮-Δ3-乙酰胺类化合物,寻找具有抗惊活性的化合物.方法以氯乙酸为起始原料,依次与氯化亚砜、胺、三苯膦反应制得季磷盐,再与邻苯二甲酸酐经Wittig反应制得目标化合物,硅胶柱色谱得纯品.通过最大电休克发作实验(MES),对目标化合物进行抗惊活性筛选.结果合成了9个新化合物,用IR和1H-NMR进行结构确证,其中3个化合物有良好的抗惊活性.结论 E型异构体具有抗惊活性.     

水杨酰苯胺类化合物的合成及其抗炎、抗变态反应活性

合成了12个水杨苯胺类化合物及类似物,对目标化合物进行了初步的活性筛选,发现部分化合物具有一定的抗炎、抗变态反应活性,其中N-（3-硝基-4-乙氧基苯基）-2-羟基苯甲酰胺对2,4-二硝基氯苯诱导的小鼠迟发性变态反应的抑制作用与乙氧苯柳胺相近。     

4-甲基-(3'S, 4'S)-凯林硫代内酯衍生物的合成及其体外抗血小板聚集活性研究

目的设计并合成凯林硫代内酯衍生物,并测定其体外血小板聚集抑制活性。方法以7-羟基-4-甲基香豆素为原料,经亲核取代、克莱森重排、硫化反应、sharpless不对称羟基化、酯化反应制备目标化合物5a~5h;采用微量反应板酶标仪比浊法评价目标化合物的抗血小板聚集活性。结果合成了8个新化合物,其结构经1H-NMR、13C-NMR及MS确证。活性测试结果表明,化合物5h、5b的活性强于阳性对照药奥扎格雷钠,具有抗血小板聚集活性。结论 4-甲基-(3'S,4'S)-凯林硫代内酯衍生物具有良好的抗血小板聚集活性,值得进一步研究。