国内外皮肤局部外用仿制药等效性评价对比

皮肤局部外用制剂的给药部位为皮肤表面,药物通过皮肤吸收发挥疗效,剂型繁多,其仿制药等效性评价方法也与口服制剂不同.通常,体内药代动力学研究是各监管机构最为认可的等效性评价方法,但大部分外用制剂难以通过此方法证明其等效性;以临床终点为指标的等效性研究是应用最广泛的等效性评价方法,然而此类研究成本高,周期长,且准确性、灵敏度和重现性均较差;针对特定的外用制剂品种,研究人员开发了血管收缩试验、体外BE研究等方法进行等效性评价,被各国监管机构广泛接受;对于外用水溶液制剂,通过理化性质等药学研究方法即可证明生物等效性.本文总结了中国、美国、日本、欧洲关于皮肤局部外用制剂仿制药生物等效性研究的相关法规及指导原则,对比四个国家或地区等效性评价的常规方法,为国内外用制剂仿制药的开发提供参考.     

美国FDA《特定药物的生物等效性指导原则》 高变异性药物生物等效性指导原则调研

目的：研究美国食品药品管理局（FDA）《特定药物的生物等效性指导原则》对高变异性药物生物等效性研究相关规定,为我国仿制药质量和疗效一致性评价工作提供借鉴和帮助。方法：从剂型、给药方式、试验设计、受试者选择、给药条件、检测物质选择、豁免条件、体外溶出试验等多个方面对美国FDA公布的高变异性药物《特定药物的生物等效性指导原则》进行详细分析,并特别指出涉及我国仿制药质量与疗效一致性评价首批品种的高变异性药物。结果：美国FDA公布的涉及高变异性药物《特定药物的生物等效性指导原则》对具体化学仿制药的生物等效性评价从多个方面进行较为详细的规范,是对美国FDA相关生物等效性总则的补充和解读,对仿制药的发展有重要的推动作用。结论：在我国国家食品药品监督管理总局（CFDA）尚未颁布针对具体高变异性药物相关生物等效性指导原则的背景下,美国FDA《特定药物的生物等效性指导原则》中对高变异性药物相关规范对我国正在进行的仿制药质量和疗效一致性评价具有一定指导和借鉴意义。     

美国FDA鼻用制剂相关个药指导原则汇总分析

目的 通过梳理美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration,FDA）发布的鼻用制剂相关个药指导原则,总结FDA对鼻用制剂仿制药的研究要求,为国内鼻用制剂仿制药开发和评价提供参考。方法 在FDA官网发布的个药指导原则中筛选出鼻用制剂相关指导原则,进行汇总分析。结果 目前FDA现行43个鼻用制剂相关个药指导原则,推荐的生物等效性方法包括体外生物等效性研究、药动学研究、比较临床终点研究方法等,因不同品种而有所区别。部分个药指导原则已收录先进的体外检测技术如形态定向拉曼光谱用于代替体内临床试验。本文对不同种类生物等效性试验的试验设计、主要研究终点和等效性标准方面进行了代表性描述。结论 本文对FDA发布的鼻用制剂相关个药指导原则进行了汇总分析,为国内鼻用制剂仿制药开发和评价提供参考。     

FDA对撒拌及经鼻胃管等特殊给药方式的固体口服仿制药生物等效性试验要求的分析

摘 要研究美国食品药品管理局（FDA）对撒拌及经鼻胃管等特殊给药方式的固体口服仿制药如何开展生物等效性试验的要求及相关指导原则,针对该类仿制药物关键质量属性、生物等效性试验的设计、体外鼻胃管对比试验等多个方面对FDA发布的《单项品种的生物等效性指导原则》中相关内容进行详细分析,为企业研发该类仿制药产品及开展相关品种的一致性评价工作及提供借鉴和帮助。     

FDA复杂仿制药的监管现状研究

本文从两方面对FDA复杂仿制药(非生物复杂药物)的现状进行分析:复杂仿制药的药物等效性、生物等效性技术评价的可行性及FDA面对复杂仿制药质疑和挑战的应对策略。总结了FDA面对复杂仿制药的科学挑战,运用监管科学大力推动科学研究,推动的方式包括制定科学研究计划、确定研究的重点领域、设立课题、总结年度科学研究成果、加强与业界的沟通交流。FDA定义的复杂仿制药包含天然来源的复杂活性成分,其复杂仿制药的研究思路有可能为中药同名同方药技术评价提供参考。     

FDA仿制药申请生物等效性数据资料提交指导原则介绍

美国FDA于2009年4月16日颁布了<仿制药申请生物等效性数据资料提交指导原则>,规范了仿制药申请提交生物等效性资料和相关研究数据的要求,这对我国的现实国情比较有借鉴意义,可资业内同仁参考.     

生物等效性研究，仿制药审评的关键

在过去的五期"FDA华人系列"专栏中,有两期是有关仿制药的,分别介绍了美国FDA有关仿制药的法规和审批程序.此期专栏将进一步介绍FDA在仿制药审评中是如何考虑生物等效性这一关键科学问题的.本专栏对仿制药的侧重,是因为我们认为仿制药的正确发展是我国创新药走向世界的基础.我国是仿制药的大国,但不是强国.在举国上下关注创新药的今天,关注仿制药的发展,既表示了我们对仿制药走向世界的期望,也反映了我们对国内仿制药研发思路总体水平不足的担心.仿制药仿的是什么,如何仿?这个问题不解决,中国仿制药走向世界,只会是那些不具普遍意义的个例突破.     

美国FDA仿制药的法规及审批程序

FDA鼓励使用ICH CTD格式提交仿制药申请文件。FDA对仿制药的技术审评包括化学、生产、控制、生物等效性以及标签说明书。     

欧美生物仿制药注册制度及对我国的启示

目的完善我国生物仿制药注册制度。方法对欧洲生物仿制药审批指南体系和美国有望出台的BPCIA法案进行对比研究,并借鉴欧关经验指导我国实践。结果作为大分子药品,生物制品在药理特性、制备工艺等方面具有众多特性,这使生物仿制药注册必须进行更加精细的生物等效性验证。结论生物等效性验证不能直接被套用于生物仿制药注册,有必要对其进行更加严格的临床前和临床研究。     

浅析以体外结合试验作为评价指标的仿制药生物等效性评价方法

研究美国食品药品监督管理局（FDA）对以体外结合试验作为生物等效性评价指标的仿制药品种,分析其关键质量属性及生物等效性试验的要求及相关指导原则,并结合文献数据和FDA审评情况总结了需要关注的问题,以期为此类产品的开发提供有益的参考,为我国该类仿制药研发和正在开展的仿制药质量和疗效一致性评价提供技术支持。     

美沙拉秦生物等效评价标准的思考与建议

美沙拉秦是一种能透过黏膜吸收进入体循环的胃肠道局部作用药物，目前为治疗轻度、中度溃疡性结肠炎的一线用药，其血药时间曲线可能反映药物的局部作用。但因其相关上市品种剂型规格繁多，包括缓释胶囊、肠溶片剂、栓剂、灌肠液等，通常采用的药动学终点指标血药峰浓度(C_max)和血药浓度-时间曲线下面积(AUC)不一定能科学评价不同制剂美沙拉秦的质量一致性。本文综述了美国FDA、欧洲EMA对于美沙拉秦体内外生物等效性评价标准的制定和建议方案，并就我国公布的美沙拉秦参比制剂本身药学特征，总结发现我国公布的美沙拉秦参比制剂莎尔福并不适宜参照美国FDA所提出的美沙拉秦肠溶片生物等效性标准进行评价，并对此药提出了相应生物等效性评价指标选择的建议，以期为我国美沙拉秦仿制药的一致性评价工作提供参考。     

FDA“治疗等效性评价供企业用指导原则”（草案）介绍

美国食品药品管理局（FDA）于2022年7月发布了"治疗等效性评价供企业用指导原则"（草案）。该指导原则阐明了FDA治疗等效性的标准以及治疗等效性编码系统，目的是准确评价仿制药与参比制剂的治疗等效性并通过治疗等效性代码，在"橙皮书"中迅速检索到治疗等效的仿制药。而中国目前尚无类似的指导原则，详细介绍FDA该指导原则主要内容，期望对中国加强仿制药的治疗等效性评价和加速完善和实施符合国情的治疗等效性编码系统有所帮助。     

中美日仿制药一致性评价政策比较研究

目的:对中美日三国仿制药一致性评价政策进行比较研究,为我国仿制药质量和疗效一致性评价政策的完善提供参考。方法:以"仿制药""一致性评价""Generic drug""Quality evaluation""DESI"等为主题词检索1950年1月1日-2016年6月30日在中国知网、Web of Science、Elsevier、Springer数据库以及美国FDA等网站中发表或报道的相关文献或信息,对中美日三国仿制药一致性评价政策出台的历史背景、评价方法、政策实施效果等进行比较分析。结果:中美日三国仿制药一致性评价政策出台的历史背景、评价方法、参与主体及政策影响力均不同。美国针对历史上药品法规不完善进行的药品有效性再评价,采用专家团队进行审查,依据FDA、企业、科学文献三方证据以及专家所长进行评价;日本仿制药再评价主要采用体外溶出试验的方法;我国仿制药一致性评价的重点在于仿制药市场准入评价,主要采用体内生物等效性评价方法,参比制剂的标准从原基本类似药品逐步上升为原研药。结论:与美日等以创新药为主的国家相比,我国仿制药评价中参比制剂可获得性较低,政策环境更为复杂。我国应进一步完善法律法规,给予仿制药企业合理的缓冲期,并充分考虑评价方法的多样性、特殊情况的豁免情形以及我国医药工业的现状,注重技术监管与制度监管的平衡。     

FDA发布经皮仿制药对皮肤刺激性和过敏性临床试验的设计及评分系统

经皮给药产品具有可能导致皮肤刺激性和/或过敏性的特性,为了全面地评价仿制经皮给药产品与参比制剂的等效性,需要对仿制产品的皮肤刺激性和过敏性进行评估。本文介绍了美国FDA相关指导原则中,评估仿制经皮给药产品皮肤刺激性和过敏性的临床试验设计及其评分系统,以期对我国仿制经皮给药产品的临床研究提供参考。     

美国FDA生物等效性指导原则的修订与仿制药一致性评价

目的 介绍中国药学会翻译的美国FDA《特定药物的生物等效性指导原则》中涉及289目录的185个品种，从2016年6月至今的BE试验指导原则的更新情况，作为对已发布的中文翻译稿的补充。方法 在FDA网站上对相关品种逐一进行检索，研究和分析有修订的10个品种和新增的2个品种的BE试验指导原则发生更新的可能原因。结果与结论 美国FDA《特定药物的生物等效性指导原则》一直处于持续更新状态。在我国开展仿制药质量与疗效一致性评价的工作中，业内人士应密切关注其更新情况，及时获得最有价值的参考信息。     

FDA“简化新药申请的透皮和局部给药系统黏附性评估的供企业用指导原则草案”介绍

美国食品药品管理局（FDA）于2023年4月发布了“简化新药申请的透皮和局部给药系统（TDS）黏附性评估的供企业用指导原则草案”,修订了2018年公布的同名指导原则草案。该修订的指导原则草案包括前言、背景、黏附性的评价、黏附性和生物等效性的综合评价以及数据提交格式5部分。重点讨论了仿制TDS黏附性的临床评价,包括其研究设计和实施以及统计分析。中国目前还没有类似的指导原则,详细介绍FDA的该指导原则草案,期望对我国仿制的TDS的黏附性评估的临床研究和药品监管部门的审评有帮助。     

期待中国仿制药标准的出台

看了《中国处方药》杂志78期“FDA华人系列”介绍的“仿制药在美国”，内容非常精彩，全面讲述了仿制药在美国的历史演变和美国FDA仿制药法规和审批程序的具体内容。让我印象最深刻的是美国FDA对仿制药的准入门槛，据“FDA华人系列”介绍，为了得到FDA的批准，仿制药研发厂家必须提供相关数据，证明该仿制药在药学上与参照药品等同；此外，仿制药研发厂家还必须提供数据，证明仿制药同参照药品之间的生物等效性。     

《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》解读

等效性评价是我国仿制药评审的重要环节,目前等效性评价均以2005年颁布的《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》为依据。2016年3月,国家食品药品监督管理总局发布《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》,本文从分析方法、试验设计、受试者和试验例数、参比制剂等几个方面解读两者的差别。     

失败的生物等效性研究结果也需要在申报时提交给FDA

美国FDA很快将要求仿制药申请人在产品申报时提交所有生物等效性研究资料,而不仅仅是表明产品与参考物质具等效性的数据。     

国外药政部门采用溶出曲线评价口服固体制剂内在品质情况简介

美国FDA药品审评中心的仿制药办公室属下的生物等效部于2004年1月起，推出了采用溶出曲线来评价药品内在质量，即延伸至仿制药与原研药是否生物等效的情况；其中详细罗列了溶出度试验各参数以及取样时间点，并规定采用f2因子对溶出曲线的一致性进行评估（f2因子需大于50）；该做法与1998年日本实施至今的“薬品品臂再评俩工程”具有相同的出发点。故建议我国对于仿制药的研发、审评以及内在质量的评价，也能从国家的层面参照以上两国的做法，采用溶出曲线的方式来评价，并同时提高溶出度试验标准、严格溶出度试验参数，从而切实有效地提高国产仿制药的品质，力争使其具有与进口原研药相同的生物等效性，并最终得以促进我国工业药剂学的发展，为国产仿制药打入国际市场奠定基础。