5-氨基-1,2,3-噻二唑的合成

介绍了以碳酸二甲酯、水合肼和氯乙醛为原料通过系列反应合成5-氨基-1,2,3-噻二唑的方法．对每步反应的合成条件进行了优化,由起初设计的4步反应改进为3步,并用水蒸气蒸馏分离出中间体5-氯-1,2,3-噻二唑,纯度达99％(气相色谱法),得到的中间体直接下一步反应,最后采用混合溶剂氯仿：乙醇(V/V)=4：1重结晶,得到产品熔点为138～139℃,反应总收率达40％以上．     

噻吗心安及其重要中间产物的薄层层析鉴定和柱色谱分离

本文主要介绍用TLC技术鉴定S—(一)—1(叔丁胺基)—3—〔(4—吗啉基—1.2.5噻二唑—3—基)氧〕—2—丙醇马来酸盐(1:1)和其重要中间产物:3.4—二氯—1.2.5—噻二唑、3—氯—4—(N—吗啉基)—1.2.5—噻二唑、S—(一)—2—苯基—3叔丁基胺基—5—羟甲基(口恶)唑烷的方法;用柱色谱分离提纯S—(一)—2—(苯基—3叔丁基胺基—5—羟甲基(口恶)唑烷和S—(一)—1—(叔丁胺基)—3—〔(4—吗啉基—1.2.5—噻二唑—3—基)氧〕—2—丙醇—马来—酸盐(1:1)—条件和方法。实验结果表明用柱色谱的方法可以分离提取噻吗心安重结晶母液中的残留产物,增加总收率。     

3-甲基-5-苯基-（2-氟苯基）-2-吗啉醇盐酸盐的合成

以安非他酮在人体内的活性代谢物羟基安非他酮为先导化合物,利用1-（2-氟苯基）-2-溴-1-丙酮和苯甘氨醇在NMP溶剂中反应,经胺化、环合、酸化合成得到了吗啉环上5位含苯基的新型吗啉醇类化合物.总收率70.3%,新化合物结构经IR1、HNMR、MS确证.该化合物在国内外未见报道.整个合成路线具有反应时间短,条件温和、收率高等优点.     

4-氨基-2-甲基-1-丁醇的合成

设计并合成了一种重要药物中间体4-氨基-2-甲基-1-丁醇。以异丁烯醇、乙酰氯为初始原料,经酯化反应、氢甲酰化反应、胺化还原反应和水解反应制得目标产物。经优化后的反应条件如下:氢甲酰化反应中膦配体/铑催化剂的摩尔比为4∶1,反应温度为120 ℃,合成气（CO/H₂）压力为3 MPa,反应得到中间体醛;胺化还原反应中兰尼镍/底物醛的质量比为1∶20,H₂压力为0.9 MPa,反应得到中间体胺。最后,通过核磁共振氢谱对产物进行了表征,确认目标产物为4-氨基-2-甲基-1-丁醇。产物的总收率为62%。该合成路线原料易得,条件温和,流程简便,有实现工业化生产的价值。     

利奈唑胺合成工艺的优化

以吗啉与3,4-二氟硝基苯为原料,经取代、还原、酰化反应得到N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺,再与(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺反应合成利奈唑胺,总收率为61.77%.探讨了时间、溶剂和物质的量比对反应的影响.     

R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸的不对称合成

以具光活性的L-乳酸为起始原料,经酯化、磺酰化及醚化三步反应,醚化反应中发生构型反转,最终得到R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸.在磺酰化反应中,以三乙胺作缚酸剂,TEBAC为催化剂,投料比为n(L-乳酸乙酯):n(对甲苯磺酰氯):n(三乙胺)=1:1:1.2,反应温度为0℃,反应时间为5 h,中间体S-(-)-2-(4-甲苯磺酰氧基)丙酸乙酯质量分数为98.0%,收率为96.5%.在醚化反应中,氮气氛下,以水作溶剂,投料比为,n(对苯二酚):n(S-(-)-2-(4-甲苯磺酰氧基)丙酸乙酯)=1.2:1,反应温度为30℃,反应时间为6 h,产物R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸的质量分数为99.5%,收率为72.4%(以L-乳酸计),光学纯度97.9%.产物结构经1H NMR,IR和MS表征确认.     

2-巯基-3-三氟乙氧基吡啶的合成研究

以三氟乙醇和对甲苯磺酰氯为原料,通过亲核取代,Williamson醚化及巯基化反应制得2-巯基-3-三氟乙氧基吡啶,着重对醚化、巯基化反应的工艺进行优化,3步反应总收率71.4%,产品纯度98.0%（HPLC）。中间体及目标产物经IR、1H NMR确认。     

侧链含2,5-二苯基-1,3,4-噻二唑聚乙烯的制备及其性能

苯乙烯和4-氯甲基苯乙烯共聚得到侧链部分氯甲基化的聚苯乙烯（PSt-CH2Cl）,氯甲基的含量由1H NMR和元素分析确定。另外以4-甲氧基苯甲酸为原料,经多步反应合成4-（5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基）苯酚（PTP）。在四氢呋喃溶液中,PTP和PSt-CH2Cl在碱作用下发生醚化反应,得到侧链含2,5-二苯基-1,3,4-噻二唑聚合物,聚合物溶液的荧光激发光谱显示激发峰为259 nm和366 nm;荧光发射光谱显示在370-500 nm处有很强的荧光。通过循环伏安法测得阳极和阴极的启动电位计算出聚合物的HOMO和LUMO分别为-6.34 eV和-2.90 eV,带隙Eg为3.44 eV,而紫外光谱测得的光学带隙Eg为3.38 eV（λonset367 nm）。     

一种新型取代噻二唑的合成

以硫酸肼为原料合成了氨基硫脲,以苯甲醛与乙酸酐为原料合成了肉桂酸,再由氨基硫脲与肉桂酸反应生成了一种新型取代噻二唑(2-氨基-5-苯乙烯基-1,3,4-噻二唑).3,4-噻二唑类化合物是含有N、S原子的五元杂环化合物,具有重要的化学和生物应用价值.目标产物及中间体的结构均经IR得以确定.     

紫外吸收剂UV3638的合成研究

分别以靛红酸酐和邻氨基苯甲酸为原料。经2条不同的路线合成2，2’-（1，4-亚苯基）双[四氢-3，1-苯并噁嗪-4-酮]．路线1以靛红酸酐和对苯二甲酰氯一步反应得到产品，收率80．2％，路线2以邻氨基苯甲酸和对苯二甲酰氯经酰胺化反应生成中间体，再经过脱水闭环得到产品，收率71．2％．产品结构经元素分析、^1HNMR、红外光谱、紫外光谱分析及测定熔点等方法得以确认．     

二溴代革酚酮与芳肼／水合肼／羟胺／叠氮化钠的反应研究

先用3-乙酰基革酚酮在冰水浴中，以冰乙酸为溶剂与Br2发生亲电取代，制得3-乙酰基-5，7-二溴革酚酮（1），然后将所得到的3-乙酰基-5，7-二溴革酚酮作为反应原料，与芳肼反应得到革酮并P~[2H]（2a-d）、与水合肼反应得到（3）、与羟胺反应得到革酮并异嚅唑（4）、与叠氮化钠反应得到革酮并嗯唑化合物（5）。产物纯度达91．7％～100％，产物的结构经IR、NMR和MS分析得以确认。     

CDK4/6抑制剂abemaciclib合成工艺的优化

对采用异丙胺和6-溴-3-吡啶甲醛为原料合成肿瘤抑制剂abemaciclib的工艺路线进行了优化,结果表明:在合成中间体6-（2-氯-5-氟嘧啶-4-基）-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并［d］咪唑的过程中,苯环亲核取代反应采用t-BuONa为碱,产率为83.0%;Suzuki偶联反应中硼酸酯化和脱硼酸酯,催化剂均可采用PdCl2（PPh3）2。在合成中间体5-（（4-乙基哌嗪-1-基）甲基）吡啶-2-胺的过程中,还原胺化反应时加入催化量的乙酸,反应可完全进行;氨基取代吡啶环上溴原子的反应中以乙二醇为溶剂,N,N′-二甲基乙二胺（DMEDA）为配体,收率达90.0%。两中间体发生Buchwald-Hart wig偶联反应时,以K2CO3为碱,收率达92.4%。优化后总收率为44.6%,较原工艺提高19.6%,且反应条件温和,适合工业化生产。     

2，6-二（4-氨基苯基）苯并[1，2-d；5，4-d’]二噁唑的合成

以4，6-二氨基-1，3-苯二酚盐酸盐和对氨基苯甲酸为原料，在多聚磷酸介质中，合成2，6-二（4-氨基苯基）苯并[1，2-d；5，4-d’]二噁唑，并利用红外光谱进行结构表征．考察反应温度、反应体系中P2O5质量分数、重结晶溶剂的选择以及还原剂SnCl2用量对产率的影响，得出最佳反应条件为：在氮气保护下，脱除HCI的最佳时间是18h；多聚磷酸中ω（P2O5）=82.5％；反应的最佳温唐为200℃;重结晶试剂采用水：SnCl2用量为0.5g时的产率最高．产率大于90%。     

光稳定剂中间体2-氯-4,6-二(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶氧基)-1,3,5-三嗪的制备

作为受阻胺光稳定剂 (HALS)的重要中间体 ,2 氯 4 ,6 二 (2 ,2 ,6 ,6 四甲基 4 哌啶氧基 ) 1,3,5 三嗪 (CDTMTZ)本身也是一种光稳定剂 ,是合成其它高分子量光稳定剂的基础 .通过实验考证了溶剂、物料配比、添加方式及不同反应阶段的温度、时间等因素的影响 ;通过对产物的熔点及元素分析 ,得出了用水作溶剂时 ,理论配比下两次加料 ,反应阶段Ⅰ温度 5～ 8℃、时间 2h ;反应阶段Ⅱ温度 80℃、时间 2 4h ,得到了CDTMTZ一水合物 ,熔点 (2 2 3.8℃～ 2 2 6 .4℃ )及元素分析结果均与相关文献较一致 .     

偶氮二异丁酰（N-乙醇）胺的合成

以偶氮二异丁腈和甲醇为原料,经氯化亚砜催化下的醇解反应得到偶氮2-甲基丙酸甲酯,收率90．6％;将该酯化物和单乙醇胺经甲醇钠催化下的氨解反应得到偶氮二异丁酰（2-乙醇）胺,收率85．1％;粗产品经水重结晶得到目标产品,收率84．5％。合成过程总收率65％以上,产品纯度99．4％以上。     

1-甲基-2-苯基硫甲基-6-溴-5-羟基吲哚-3-羧酸乙酯的合成

以氯代乙酰乙酸乙酯和苯硫酚为主要原料,经硫醚化、胺化、Nenitzescu反应,合成目标产物1-甲基-2-苯基硫甲基-6-溴-5-羟基吲哚-3-羧酸乙酯,产品总收率为36 %.硫醚化反应在n（苯硫酚）：n（NaOH）：n（氯乙酰乙酸乙酯）=1：1：1,反应时间为3～4 h, 反应温度为5～10 ℃的条件下进行,中间产物4-苯硫基乙酰乙酸乙酯（I）的收率为92 %.胺化反应在n（甲胺）：n（I） =1.1：1,反应时间共为20 h的条件下反应,中间产物4-苯硫基-3-甲胺基-2-丁烯酸乙酯（II）收率为94 %.Nenitzescu反应在n（溴代对苯醌）：n（II） =1：1.1,反应时间为7～8 h,反应温度为80 ℃条件下反应,得到最终产物1-甲基-2-苯基硫甲基-6-溴-5-羟基吲哚-3-羧酸乙酯（Ⅲ）,收率为40 %.经红外光谱、核磁共振光谱及质谱鉴定,证明结构正确.     

1-氨基-2-羟基-6-硝基-茚的合成研究

1-氨基-2-羟基-6-硝基-茚可作药物和农药的中间体．以1-茚酮为原料,经过硝化反应、还原反应、脱水反应、环氧化反应、氨解反应得到1-氨基-2-羟基-6-硝基-茚,反应总收率为20．4％．通过偶极计算,我们确定了硝化产物主产物6-硝基-1-茚酮和副产物-4-硝基-1-茚酮,并通过柱层析对其分离;在环氧化反应中,使用m—CPBA作为环氧化试剂收率远高于其他过氧酸;目标产物后处理方法为,用重结晶代替柱层析．各中间体和目标化合物结构通过核磁共振、红外光谱以确定．     

依非韦伦中间体的不对称合成

为了优化依非韦伦手性中间体（S）-1-（2-氨基-5-氯苯基）-1-三氟甲基-3-环丙基-2-丙炔-1-醇的不对称合成工艺。以对氯苯胺为起始原料,经过氨基保护、酰化反应、氨基脱保护、碱化、不对称加成得到目标化合物。所得化合物结构均经核磁共振氢谱和碳谱确证。得到不对称加成反应最佳工艺条件:2-甲基四氢呋喃/甲苯为溶剂,4-氯-2-（三氟乙酰基）苯胺的浓度为0.45 mol/L,4-氯-2-（三氟乙酰基）苯胺、（1R, 2S）-1-苯基-2-（吡咯烷基）-1-丙醇与ZnCl2的摩尔比为1.0∶1.2∶1.3,总收率达79.8%（以对氯苯胺计）,对映体过量98.2%。优化后的工艺条件具有成本低、收率高,适合工业生产的特点。     

（S）—普萘洛尔的立体选择性合成

以光学活性（R）-1，2-缩丙酮甘油为原料，分别经对甲基苯磺酰氯酯化，α-萘酚亲核取代，环状亚硫酸酯化及异丙胺基化等五步反应，合成出（S）-普萘洛尔，总收率41％，光学纯度98％e.e。     

1,3,4-噁二唑-2-硫酮衍生物的合成及工艺

噁二唑类化合物是一类具有广泛生物活性的杂环化合物,具有高效,低毒等优点.设计合成了4a~4g 7个1,3,4-噁二唑-2-硫酮衍生物并经过核磁共振氢谱和质谱进行结构表征和确认.以苯甲酸甲酯(1)为起始原料与水合肼加热回流反应得到苯甲酰肼(2),然后与二硫化碳在碱性条件下回流合环生成中间体5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-硫酮(3),最后与一系列取代苯胺和甲醛发生曼尼希反应得到目标化合物.实验过程中对反应(a)中反应时间和80%水合肼与苯甲酸甲酯(1)的摩尔比,反应(b)中反应时间和二硫化碳与苯甲酰肼的摩尔比,反应(c)中溶剂的选用等参数进行了工艺优化.以适当溶剂重结晶均得到纯的目标化合物,收率在20%~80%.大部分目标化合物是未见文献报道的新化合物,其作为酪氨酸酶抑制剂的生物活性有待进一步研究.