糖基化终末产物在阿尔茨海默病发病中的作用

糖基化终末产物作为蛋白质非酶糖基化的最终产物,可经外源性途径摄取(如饮食及吸烟),也可直接在体内生成．近年研究提示．糖基化终末产物可经受体及非受体途径参与阿尔茨海默病的发病过程。抗糖基化终末产物治疗成为治疗阿尔茨海默病的有效途径。     

晚期糖基化终末产物受体在心血管疾病中的研究进展

晚期糖基化终末产物受体(RAGE)属于细胞表面免疫球蛋白超家族中的一员,广泛表达于人体内皮细胞、平滑肌细胞、系膜细胞、心肌细胞、单核巨噬细胞和神经元细胞等。RAGE不仅参与炎症反应,还与糖尿病慢性并发症的发生、发展,类风湿性关节炎,肿瘤的侵袭和转移,阿尔茨海默病,慢性肾病等有关。现主要论述其在心血管疾病中的作用。     

AGE-RAGE系统与糖尿病周围神经病变

糖尿病神经病变是糖尿病常见并发症之一,但其发病机制尚不完全清楚,当前提出的机制有氧化应激学说、蛋白激酶C激活、神经胶质细胞和轴突联系异常、神经元代谢异常、神经营养因子缺乏、非酶糖基化产物等。其中晚期糖基化终产物及其受体系统在周围神经病变中起重要的作用。今就目前国内外研究进展综述如下。     

AGEs通过引起内皮细胞间充质转化导致血管钙化的机制

晚期糖基化终末产物(AGEs),作为葡萄糖及其他还原糖与蛋白质、脂类及核酸,经非酶促糖基化反应后的终末产物,参与了糖尿病多种慢性并发症、动脉粥样硬化、终末期肾脏病、阿尔茨海默病等疾病和衰老的发生、发展.多项研究表明,其在血管钙化过程中有十分重要的作用.本文就AGEs通过引起内皮细胞间充质转化,导致血管钙化的机制研究作一...     

糖基化终末产物对大鼠平滑肌细胞钠/氢交换蛋白1活性的影响

目的 观察糖基化终末产物对大鼠血管平滑肌细胞钠/氢交换蛋白1活性的影响.方法 采用组织贴块法原代培养大鼠胸主动脉平滑肌细胞.用体外制备的外源性糖基化终末产物和血管平滑肌细胞共孵育24 h,利用BCECF通过荧光分光光度计检测细胞上钠/氢交换蛋白1活性.结果 不同浓度糖基化终末产物(1、5和10mg/L)与血管平滑肌细胞共孵24 h后,能显著增强钠/氢交换蛋白1的活性,分别使钠/氢交换蛋白1的活性从0.66±0.05升高至0.71±0.03、0.80±0.07和0.88±0.06(P<0.05或P<0.01),使钠/氢交换蛋白1 mRNA表达从0.77±0.07分别升高至0.88±0.08、1.23±0.06和1.33±0.08(P<0.05或P<0.01);预先使用糖基化终末产物受体阻断剂5 mg/L,钠/氢交换蛋白1活性比糖基化终末产物处理组明显降低(0.68±0.04比0.90±0.05,P<0.05);使用不同浓度的丝裂原活化蛋白激酶阻断剂PD98059(1、10和25 μmol/L),使钠/氢交换蛋白1活性从0.94±0.05分别降至0.86±0.06、0.74±0.05和0.66±0.07(P<0.05或P<0.01).结论 外源性糖基化终末产物能诱导血管平滑肌细胞上钠/氢交换蛋白1活化,其机制可能与糖基化终末产物激活糖基化终末产物受体,引起丝裂原活化蛋白激酶信号通路活化有关.     

晚期糖基化终末产物与糖尿病神经病变

非酶糖基化反应是糖尿病神经病变的重要发病机制之一。持久高血糖使体内晚期糖基化终末产物（AGEs）不断积累，沉积于神经组织的AGEs不仅修饰了细胞骨架蛋白、髓鞘蛋白及基质蛋白等，从而直接损害神经结构与功能，而且还通过增强氧化应激反应，或与神经元表面AGEs受体（RAGE）作用进一步导致神经功能紊乱。AGEs还可引起神经微循环障碍。单用或联用AGEs抑制剂、抗氧化剂、可溶性RAGE及抗RAGE IgG在防止、缓解、逆转糖尿病神经病变中显示出巨大的潜力。     

前纤维蛋白1在糖基化终末产物介导内皮损伤中的作用

目的通过体外培养的人脐静脉内皮细胞,探讨糖基化终末产物对内皮细胞的损伤及与前纤维蛋白1的关系。方法在体外培养的内皮细胞,分别用不同浓度(100、200、400 mg/L)糖基化终末产物孵育不同时间(6、12、24、48 h),采用Western blot检测细胞前纤维蛋白1的表达,免疫荧光染色检测前纤维蛋白1的表达和F肌动蛋白形态及分布,同时检测细胞上清液非对称性二甲基精氨酸、一氧化氮、细胞间黏附分子水平和细胞内活性氧的水平。结果糖基化终末产物呈时间依赖性上调内皮细胞前纤维蛋白1的表达,以200 mg/L糖基化终末产物作用最为明显;对照组F肌动蛋白分布在细胞周边,分布均匀,细胞间连接紧密;200 mg/L糖基化终末产物处理24 h后,细胞内F肌动蛋白形态和分布发生明显改变,同时伴有胞浆中前纤维蛋白1的表达增高;200 mg/L糖基化终末产物孵育内皮细胞24 h可显著降低一氧化氮水平,升高非对称性二甲基精氨酸、细胞间黏附分子、活性氧水平,诱导内皮细胞损伤;用siRNA干扰前纤维蛋白1表达可显著抑制糖基化终末产物诱导的内皮损伤,表现为降低细胞前纤维蛋白1的表达,明显改善F肌动蛋白的结构和分布,增加一氧化氮的生成,降低非对称性二甲基精氨酸和细胞间黏附分子的水平。结论糖基化终末产物通过上调前纤维蛋白1的表达诱导血管内皮细胞损伤。     

晚期糖基化终末产物对内皮细胞前列腺素合成的影响及可能机制

目的探讨晚期糖基化终末产物对内皮细胞前列环素、前列腺素E2合成的影响及可能机制。方法不同浓度的晚期糖基化终末产物作用内皮细胞,酶联免疫吸附法测定前列环素的稳定代谢产物6-酮—前列腺素F1α和前列腺素E2的表达。逆转录聚合酶链反应、免疫细胞化学测定环氧合酶2 mRNA和蛋白表达的改变。晚期糖基化终末产物受体、核因子κB单/双基因反义RNA对晚期糖基化终末产物刺激内皮细胞分泌6-酮—前列腺素F1α、前列腺素E2的影响。结果晚期糖基化终末产物引起内皮细胞分泌6-酮—前列腺素F1α、前列腺素E2增加(P<0.01),具有剂量依赖关系。晚期糖基化终末产物引起内皮细胞环氧合酶2的mRNA和蛋白表达增加(P<0.01)。晚期糖基化终末产物受体、核因子κB单/双基因反义RNA可减轻晚期糖基化终末产物刺激的内皮细胞分泌6-酮—前列腺素F1α、前列腺素E2(P<0.05或0.01),双基因的抑制效果更明显(P<0.05)。结论晚期糖基化终末产物可能通过晚期糖基化终末产物受体、核因子κB途径使内皮细胞的环氧合酶2表达增加,从而引起前列环素、前列腺素E2合成增加,这个机制可能参与了晚期糖基化终末产物所致的血管炎症损伤。     

晚期糖基化终末产物与纤维化

晚期糖基化终末产物形成增多是糖尿病的重要特征。目前多个研究显示，其在糖尿病并发症中的发生、发展起了重要作用。晚期糖基化终末产物能促进肾脏、血管、腹膜等组织纤维化。其促纤维化作用可通过直接修饰细胞外基质、促进细胞外基质分泌、促进致纤维化细胞因子的产生、促进间质细胞转化及抑制细胞外基质降解等环节实现。本文对晚期糖基化终末产物的促纤维化作用进行综述。     

晚期糖基化终末产物-晚期糖基化终末产物受体-核转录因子-κB/…哺乳类雷帕霉素靶蛋白通路在2型糖尿病大血管并发症中的作用

晚期糖基化终末产物可引起体内组织一系列病理生理改变,是导致糖尿病慢性并发症的重要致病因素。晚期糖基化终末产物受体存在于很多细胞表面,其与晚期糖基化终末产物的结合可导致细胞内氧化应激和核转录因子-κB通路的激活。核转录因子-κB及其下游细胞因子的激活在糖尿病大血管及微血管并发症的发展中起重要作用。研究证实哺乳类雷帕霉素靶蛋白活化,引起下游信号分子的磷酸化及促细胞周期运转因子的过度表达,诱发平滑肌细胞增殖。同时核转录因子-κB与哺乳类雷帕霉素靶蛋白存在着复杂的交互作用。据此推断晚期糖基化终末产物-晚期糖基化终末产物受体/核转录因子-κB/…哺乳类雷帕霉素靶蛋白通路可能在糖尿病大血管并发症的发生发展中具有重要意义。本文就国内外最新研究对晚期糖基化终末产物受体/核转录因子-κB/…哺乳类雷帕霉素靶蛋白与糖尿病大血管并发症发生发展的关系作一综述。     

糖基化终末产物促进大鼠血管平滑肌细胞钙化

目的 观察糖基化终末产物对体外培养的血管平滑肌细胞钙化的影响.方法 在含10 mmol/Lβ-甘油磷酸钠培养液中加入不同浓度(0、50、100、200 mg/L和400 mg/L)的糖基化终末产物与大鼠血管平滑肌细胞孵育不同时间.采用磷酸苯二钠法检测碱性磷酸酶活性,甲-酚酞络合酮方法测定钙含量,实时定量逆转录聚合酶链反应检测成骨细胞特异性核心结合因子、碱性磷酸酶以及骨桥蛋白基因表达,蛋白免疫印迹检测成骨细胞特异性核心结合因子及骨桥蛋白蛋白表达.结果 与对照组相比,糖基化终末产物随作用时间延长和浓度增加,细胞钙含量增加(P<0.05),升高碱性磷酸酶活性和基因表达(P<0.05),促进成骨细胞特异性核心结合因子及骨桥蛋白基因及蛋白表达(P<0.01).结论 糖基化终末产物可促进体外培养的大鼠血管平滑肌细胞钙化.     

晚期糖基化终末产物调节氧化应激对内皮祖细胞生物学功能的影响

目的 观察晚期糖基化终末产物对体外培养的内皮祖细胞氧化应激状况的改变及对内皮祖细胞生物学功能的影响,探讨晚期糖基化终末产物参与动脉粥样硬化发生发展的可能作用位点.方法 使用密度梯度离心法从骨髓获取单个核细胞并进行体外培养.对贴壁细胞进行细胞化学分析,以激光共聚焦显微镜鉴定FITC标记荆豆凝血素I和DiI-标记的乙酰化低密度脂蛋白双染色阳性细胞为正在分化的内皮祖细胞.在内皮祖细胞中加入不同浓度晚期糖基化终末产物,测定晚期糖基化终末产物作用24 h后内皮祖细胞内活性氧、超氧化物岐化酶、谷胱甘肽过氧化物酶含量,同时测定内皮祖细胞迁移、黏附和增殖能力.结果 随晚期糖基化终末产物作用浓度升高(0、50、100和200 mg/L),内皮祖细胞内活性氧含量明显增加(分别为2.78±0.12、5.98±0.11、6.42±0.12和7.39±0.09,P<0.01),超氧化物岐化酶(分别为100%、81.2%±3.1%、71.0%±3.1%和44.2%±3.3%,P<0.01)、谷胱甘肽过氧化物酶(分别为100%、80.4%±3.6%、68.6%±3.7%和40.6%±4.2%,P<0.01)等抗氧化酶mR-NA含量减少,活性减退(P<0.01),内皮祖细胞生物学功能明显减退(P<0.01).结论 晚期糖基化终末产物促进内皮祖细胞内活性氧生成,减少抗氧化酶的合成,增强氧化应激,破坏细胞内环境稳定性,使细胞生物学功能受损.并且这种变化与晚期糖基化终末产物浓度成正相关.     

晚期糖基化终末产物刺激下内皮细胞活性氧的变化及来源分析

目的探讨晚期糖基化终末产物刺激下内皮细胞活性氧的变化及来源。方法培养人脐静脉内皮细胞,观察不同浓度和不同作用时间晚期糖基化终末产物刺激下人脐静脉内皮细胞内活性氧的生成情况,进而分别应用线粒体呼吸链酶复合体、黄嘌呤氧化酶、一氧化氮合酶及NADPH氧化酶抑制剂,观察抑制相应氧化酶后细胞内活性氧的变化,分析各种氧化酶作用大小。结果晚期糖基化终末产物刺激后,内皮细胞内活性氧明显增加,并且随晚期糖基化终末产物浓度和孵育时间的增加而增加,NADPH氧化酶抑制剂二亚苯基碘几乎完全抑制了晚期糖基化终末产物刺激下细胞内活性氧的生成,线粒体呼吸链酶复合体I抑制剂鱼藤酮、线粒体呼吸链酶复合体Ⅱ抑制剂噻吩甲酰三氟丙酮、线粒体呼吸链酶复合体Ⅲ抑制剂抗霉素A、黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌醇对活性氧生成无明显影响,而一氧化氮合酶抑制剂左旋硝基精氨酸甲酯反而引起细胞内活性氧的轻度增加。结论NADPH氧化酶是晚期糖基化终末产物刺激下内皮细胞活性氧生成的主要来源,可能是晚期糖基化终末产物启动和加重动脉粥样硬化病理生理过程中的重要防治靶点。     

晚期糖基化终末产物受体在急性肺损伤中作用的研究进展

晚期糖基化终末产物受体是细胞表面模式识别受体,在Ⅰ型肺泡上皮细胞有丰富表达.近年研究表明急性肺损伤时,支气管肺泡灌洗液及血浆中晚期糖基化终末产物受体含量明显升高,且与肺损伤程度密切相关.另一方面,它与相应配体结合激活细胞内信号通路,参与急性肺损伤的炎症激活和放大过程.晚期糖基化终末产物受体将在判断急性肺损伤患者病情、预...     

糖基化终末产物与肝病

肝脏是糖基化终末产物的主要代谢部位,肝病时伴随的氧化应激、糖耐量损害以及肝肾功能降低导致糖基化终末产物增加,而糖基化终末产物可通过促进氧应激/脂质过氧化、炎症反应以及纤维化等途径,加重肝脏损伤。     

糖化和脂氧化终末产物与羰基应激

机体代谢紊乱引起氧化应激 ,导致反应性羰基化合物 (RCO)大量增生 ,引起羰基应激。羰基应激促进体内糖基化终末产物 (AGEs)和脂氧化终末产物 (ALEs)的大量生成和蓄积。RCO可直接对细胞产生病理影响 ,也可通过促进AGEs或ALEs的蓄积而引起一系列病理损害。故采用抗氧化剂、羰基抑制剂和血液净化治疗可抑制AGEs和ALEs的生成 ,为糖尿病及其并发症的治疗提供了思路。     

高级糖基化终末产物受体在阿尔茨海默病中的作用

<正>高级糖基化终末产物受体(RAGE)是免疫球蛋白超家族中的多配体受体之一,可以与多种配体相结合,包括高级糖基化终末产物(AGEs)、β-淀粉样肽(Aβ),S100钙家族及高迁移率组蛋白(HMGB)1等。近年来研究发现,在一些炎症相关的疾病如阿尔茨海默病(AD)中,RAGE发挥着重要作用。本文对RAGE在AD中的作用及其临床研究进展作一综述。1 RAGE编码RAGE的基因位于6号染色体的主要组织相容性复     

Cariporide对糖基化终末产物所致血管平滑肌细胞增殖的影响

目的观察cariporide对糖基化终末产物所致大鼠血管平滑肌细胞增殖的影响。方法采用组织贴块法原代培养大鼠胸主动脉平滑肌细胞。用体外制备的外源性糖基化终末产物和平滑肌细胞共孵育24h,加入不同浓度的cariporide(0.1、1.0和10μmol/L)处理。用噻唑蓝比色法所测得的细胞吸光度值及考马斯亮蓝法测得的细胞总蛋白含量来反映细胞增殖情况,利用2,7-二羧乙基-5,6羧基荧光素及钙荧光探针通过荧光分光光度计分别检测细胞内的pH值及Ca2 浓度。结果糖基化终末产物(10mg/L)与平滑肌细胞共孵24h,与正常对照组比较,细胞吸光度值(0.554±0.032比0.155±0.018)和细胞内总蛋白浓度均显著增加(193.3±10.7μmol/L比127.8±8.2μmol/L,P<0.01);cariporide0.1、1.0和10μmol/L使细胞吸光度值从0.554±0.032分别降至0.402±0.028、0.298±0.020、0.174±0.019;细胞内总蛋白浓度也从(193.3±10.7)μmol/L分别降至(180.9±9.8)μmol/L,(156.4±9.4)μmol/L,(130.6±8.8)μmol/L,同时cariporide也明显降低了糖基化终末产物处理后的平滑肌细胞内pH值及Ca2 水平。结论外源性糖基化终末产物能显著刺激平滑肌细胞的增殖;cariporide对糖基化终末产物诱导的平滑肌细胞增殖具有显著抑制作用,其机制可能与cariporide抑制细胞内糖基化终末产物诱导的pH值及Ca2 水平升高有关。     

糖基化终末产物与组织器官的衰老

糖基化终末产物是还原糖与蛋白质,脂质,核酸等非酶反应过程晚期形成的具有高反应性的一组化合物,它们伴随年龄不断在各组织器官中积聚并影响其结构和功能,近年来,糖基化终末产物与衰老过程之间的密切联系逐步起重视,本文综述了糖基化终末产物与心血管系统,肾脏,脑,骨关节,皮肤及生殖系统衰老关系的研究进展。     

糖基化终末产物与冠心病相关性的临床观察

目的探讨糖基化终末产物与冠心病的相关性。方法分别检测正常对照组、冠心病组、糖尿病组及冠心病合并糖尿病组的血清糖基化终末产物、糖化血红蛋白,并进行相关分析。结果各观察组血清糖基化终末产物均较正常对照组升高,且各组间的差异有显著性(P<0.05),糖基化终末产物与糖化血红蛋白呈正相关(r=0.738,P=0.000)。结论血清糖基化终末产物与冠心病具有相关性,并且是糖尿病心血管合并症的相关危险因素。