欧盟草药专论现况及对中药在欧盟注册的影响

欧盟是传统植物药的重要市场,但是截至2016年,我国中成药只有两例在欧盟注册成功,中药在欧盟上市面临很多政策和技术壁垒,而植物药在欧盟注册的一个很重要的参考资料就是欧盟草药专论(Community Herbal Monograph,CHM)。本文就欧盟草药专论的数量、治疗领域、专论状态等进行分析,以期为我国中药企业注册提供帮助。     

欧盟成员国植物药产品审评现状分析及启示

欧盟的植物药发展处于世界领先水平,开拓中成药的欧盟市场对中药国际化具有重要意义,然而当前我国中成药在欧盟的注册面临诸多挑战。首先介绍中成药在欧盟获得药品身份的上市路径,然后对欧盟成员国植物药产品审评总体状况、获批药品的组分特点、植物药专论的应用以及主要适应症等方面进行分析,最终提出我国中成药产品在欧盟通过注册的相关建议。     

中成药欧盟注册分析

自2004年起，欧盟和美国分别发布了《传统植物药注册程序指令》和《植物药产品指南》，掀起了中药的新篇章，西方发达国家第一次在法律层面上认可中药作为药品的地位，现通过对欧盟植物药注册法规法律的探讨以及注册成功案例的分析，为我国中成药国际化注册提供一定参考。     

欧盟植物药注册法规和质量技术要求和中药国际化新药开发

该文深入介绍欧盟植物药的种类、注册途径和质量技术要求特点,欧盟草药名录和欧盟草药专论的法律地位和用途,已经入选欧盟草药名录和欧盟草药专论的中药,以及已经注册的以中药为活性成分的欧盟传统药。该文还特别介绍对中药国际化新药开发研究有重要借鉴意义的茶多酚软膏、大麻喷剂和桦树皮胶3个在欧盟注册的植物药新药,纠正文献报道欧盟尚无植物药以全文本方式注册的错误,并比较上述注册植物药新药临床试验的成功经验和穿心莲提取物HMPL-004治疗溃疡性结肠炎Ⅲ期临床试验未能取得有效结果的失败教训,指出中药国际新药开发应该在新药开发研究前期考虑有关法规和质量要求,重视中药提取物精制工艺研究和提取物活性组分富集,对中药国际开发有重要参考价值。     

欧盟传统草药专论述评

该文通过对欧盟传统草药专论的建立与评价进行深入分析研究,关注传统草药专论的最新进展,阐明欧盟传统草药专论与简化注册的关系,为我国中药产品欧盟注册提供参考.     

基于"欧盟草药专论"解析中药欧盟注册关键问题

欧盟2004/24/EC法令针对传统草药药品实行简化注册程序,很大程度降低了草药药品上市门槛,但法令为其额外设定的注册条件,如草药在欧盟至少药用15年历史要求、适应症限制、给药途径限制等,对非欧洲本土来源的中药产品而言仍面临诸多挑战.鉴于"欧盟草药专论"的评价与草药药品简化注册中安全性和有效性的审评标准基本一致,首次从欧盟草药专论的角度,跟踪欧盟草药专论最新评价进展,对影响欧盟草药专论建立的关键因素以及中药产品简化注册过程中的关键问题进行深入分析,并提出建议与对策,以期为中药产品欧盟注册提供一定指导和参考.     

欧盟传统草药产品监管发展动态研究

2011年,欧盟2004/24/EC指令规定的传统草药简化注册申请7年过渡期即将期满.本文通过对欧盟传统草药监管趋势变化的研究,对欧盟草药产品委员会(HMPC)增加欧盟草药产品专论和目录、完善简化注册申请程序、扩大简化注册申请范围、加强国际交流合作等多方面进行了探讨,旨在促进我国中药产品顺利进入欧盟药品市场.     

欧盟传统草药药品法规疑难问题解析

欧盟在全球植物药市场的地位举足轻重,开展欧盟注册对中药国际化具有重要意义。回溯国内对中药欧盟注册法规的研究已有10余年,仍存部分认识偏差和研究不足。该文旨在系统分析国内欧盟草药药品法规的研究现状,并针对其中研究认识不足的主要方面,即,欧盟传统草药药品集中与分权的监管体系、传统草药的上市审批类别、欧盟草药专论和草药目录等,对2004/24/EC法令的疑难问题进行进一步解析,以期为中药欧盟注册提供参考。     

以姜黄为例解析《欧盟传统草药专论》

目的:以姜黄为例解析《欧盟传统草药专论》,为中药建立欧盟传统草药专论(CHM)提供参考。方法:以姜黄为实例对欧盟传统草药专论进行研究,深入解析其建立程序及相关重要文件,从实证研究角度明确欧盟草药专论的建立流程与评价关键。结果:《欧盟传统草药专论》在中药有效性与安全性评价以及中药产品欧盟注册中发挥着极其重要的作用。结论:建议由我国政府相关行业主管部门牵头相关单位协助,结合国内研究基础以及厂家申报注册所涉及具体中药品种情况,与欧洲药品局(EMA)展开类似交流合作,及早建立相当数量的中药CHM,助力中药产品欧盟注册,推动中药标准化和国际化进程。     

关于中药品种进入欧盟草药产品专论的几点建议

欧盟2004/24/EC指令,于2004年4月30日生效,7年过渡期于2011年4月结束,而我国尚无一个中药品种在欧盟作为传统草药产品成功注册.欧盟药品审评管理局颁布的"传统草药产品进入欧盟草药产品专论程序"(EMEA/HMPC/182320/2005)对草药品种进入欧盟草药产品专论具有重要指导意义.本文对这份程序文件...     

银杏叶制剂中原花青素的HPLC鉴别方法研究

目的 建立银杏叶制剂中原花青素的定性检测方法,为原花青素的质量控制提供依据.方法 建立NP-HPLC法和HPLC-DAD-MS法分析银杏叶原花青素提取物、葡萄籽提取物、银杏叶制剂及掺假银杏叶制剂中原花青素的组成.结果 原花青素在正相色谱系统中,可以按聚合度的大小进行分离;葡萄籽原花青素由(表)儿茶素组成,各个聚合体在正相色谱系统中只有1个特征峰;而银杏叶原花青素由(表)没食子儿茶素和(表)儿茶素组成,有2～3个特征峰.结论 该方法可用于定性分析原花青素,还可用于鉴别银杏叶制剂中是否掺假.     

INDENA SPA公司的银杏叶制剂专利网

意大利INDENA SPA公司是一家专营植物提取物制造与销售的跨国公司,该公司在银杏叶制剂领域依据自身研发优势,并通过在竞争对手专利网的外围构建自身的专利网,有效地保护了产品的市场。该文通过对INDENA公司银杏叶制剂专利网的申请时机、法律状态、技术发展路线、专利网布局等多角度的分析,为我国企业的银杏叶制剂开发提供了参考,建议我国申请人在研究中充分吸收借鉴他人的专利技术和布局经验,提高科研及专利保护的水平。     

设计空间法优化银杏叶滴丸滴制工艺

运用设计空间法优化银杏叶滴丸滴制工艺。首先通过预实验和文献调研确定潜在关键工艺参数和潜在关键工艺评价指标,然后采用Box-Behnken设计开展试验,根据试验结果确定关键工艺参数和关键工艺评价指标,再采用二阶多项式模型描述关键工艺参数与关键工艺评价指标间的定量关系,最后计算获得基于概率的设计空间并验证。验证结果表明,在工艺参数设计空间内操作能够确保银杏叶滴丸高效产出。银杏叶滴丸滴制工艺关键参数的推荐操作范围为:滴距5.5~6.7 cm,滴速59~60滴/min,为银杏叶滴丸的工业生产提供了参考。     

银杏叶化学成分研究进展

银杏叶黄酮、萜内酯和聚异戊烯醇是银杏叶发挥独特药理活性的有效成分。该文综述了银杏叶中已经发现的化学成分,详细介绍了银杏黄酮、萜内酯、酚酸、聚异戊烯醇的化学结构。     

银杏叶提取物对泪腺腺样囊性癌ACC-2细胞增殖及Survivin, TIP30基因表达的影响

探讨银杏叶提取物(EGB)对泪腺腺样囊性癌ACC-2细胞增殖、凋亡的影响, 并从基因和蛋白水平上分析EGB对Survivin和TIP30基因表达的影响。不同浓度EGB处理体外培养的人泪腺腺样囊性癌ACC-2细胞, 应用MTT法检测细胞增殖;Annexin V/PI双染色流式细胞仪检测细胞凋亡和细胞周期;RT-PCR和Western blotting分析Survivin, TIP30基因和蛋白的表达。结果发现EGB对ACC-2细胞的体外增殖具有抑制作用, 量效关系显著, 与对照组比较有统计学差异(P <0.01), 半数抑制浓度(IC₅₀)为88 mg·L。经流式细胞仪检测表明, EGB能使ACC-2细胞G₀/G₁期逐渐增加, G₂/M期和S期逐渐减少, 并且随着剂量的增加, ACC-2细胞凋亡率明显增加(P <0.05或P <0.01)。RT-PCR与Western杂交结果一致表明随着EGB浓度的升高, Survivin基因表达明显减少(P <0.01), 而TIP30基因表达则显著提高(P <0.01)。因此, EGB能有效抑制人泪腺腺样囊性癌ACC-2细胞Survivin基因表达, 并促进TIP30的表达, 诱导ACC-2细胞凋亡, 从而抑制肿瘤细胞增殖。该研究为中药成分在肿瘤治疗中的应用提供了一定的理论和实验依据。     

中药制剂银杏叶滴丸的安慰剂制备及模拟效果评价

目的探索中药制剂银杏叶滴丸安慰剂的制备方法,并客观评价其模拟效果,为中药安慰剂的研制及评价方法提供参考。方法以银杏叶滴丸安慰剂制备为例,通过试验药物可能性、安慰剂与试验药的相似性评价、药物间的相似程度分析3种方法,从外观、颜色、气味和口味多个方面对其进行模拟效果评价。结果 2种处方的安慰剂与银杏叶滴丸原药的相似度较高,在外观、颜色、气味和口味方面与原药基本一致,且处方2[苦味剂蔗糖八乙酸酯0.6 g,着色剂焦糖2.1g,填充剂聚维酮(PVP)K30 13.3 g,水溶性基质聚乙二醇(PEG)4000 44.0 g,制1 000丸]安慰剂的模拟效果较处方1(苦味剂蔗糖八乙酸酯1.2 g,着色剂焦糖2.1 g,填充剂PVP K30 12.7 g,水溶性基质PEG 4000 44.0 g,制1 000丸)更好。结论银杏叶滴丸安慰剂的研制填补了目前中药滴丸剂型安慰剂的空缺,本安慰剂能够满足随机对照临床试验对安慰剂的要求,为中药安慰剂的制备及模拟效果评价提供了可参考的方法及思路。     

40株银杏内生真菌抗菌活性比较及其活性成分研究

目的比较银杏内生真菌的抗菌活性,并对其抗菌活性成分进行分析。方法采用组织分离法从健康银杏叶、枝条、果实等组织中分离、纯化内生真菌;以大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽胞杆菌、酿酒酵母、黑曲霉和根霉为抑菌指示菌,采用滤纸片和平板孔阱扩散法,对40株银杏内生真菌发酵液抗菌活性进行初筛和复筛;利用硅胶柱色谱、凝胶Sephadex LH-20柱色谱、制备型HPLC、薄层色谱(TLC)和HPLC-MS等方法,对抗菌活性较高的草酸青霉菌Penicillium oxalicum YXY009菌株的抗菌成分进行分析。结果 40株银杏内生真菌中,18株为不产孢真菌;产孢真菌中,青霉属和曲霉属为优势菌属,分别占总菌数的17.5%和15.0%;YXY009菌株发酵液的抑菌活性明显高于其他菌株,对酿酒酵母和根霉抑菌圈直径分别达到(22.35±1.32)和(23.60±0.83)mm;从YXY009菌株发酵液中分离得到抑菌活性有效成分,初步鉴定为毛果杨苷。结论首次从银杏内生真菌代谢产物中分离出具有广谱抗菌活性的化合物毛果杨苷。     

银杏叶中双黄酮成分的提取与测定

目的分离纯化银杏Ginkgo biloba叶中的双黄酮类成分,考察银杏叶变黄前后黄酮类成分质量分数的变化。方法从自然脱落的银杏叶中提取分离双黄酮类成分,对其乙醇提取物的二氯甲烷部位进行了分离,通过硅胶柱色谱和半制备液相方法对目标成分进行制备,采用HPLC法对银杏叶中的双黄酮进行了测定。结果分离的4个化合物分别为去甲银杏双黄酮、银杏双黄酮、异银杏双黄酮和金松双黄酮。对变黄前后银杏叶中4种双黄酮进行测定,结果表明,自然黄叶前3周内,银杏叶中双黄酮量逐渐降低,质量分数差别达30%左右。结论 HPLC法可用作银杏叶中双黄酮的测定,方法简便、可靠,能用于银杏叶的质量控制。同时,制备条件可对快速制备双黄酮对照品提供依据。     

银杏叶对照提取物中7种黄酮醇苷类化合物的定量研究

从银杏叶提取物中提取分离得到6种黄酮醇苷单体化合物,并对其进行标化,在4种分析条件下,用标定后的单体化合物,对2批银杏叶对照提取物中该6个化合物及芦丁进行标定。芦丁、山柰酚-3-O-芸香糖苷、山柰酚-3-O-鼠李糖-2-葡萄糖苷、槲皮素-3-O-鼠李糖-2-O-(6-O-对羟基反式桂皮酰)-葡萄糖苷、山柰酚-3-O-鼠李糖-2-O-(6-O-对羟基反式桂皮酰)-葡萄糖苷含量测定结果的RSD为1.1%~4.6%,槲皮素-3-O-葡萄糖苷、异鼠李素-3-O-芸香糖苷的测定结果RSD大于5%。结果表明,用银杏叶对照提取物替代相应的对照品,可用于同时测定银杏叶制品中芦丁、山柰酚-3-O-芸香糖苷、山柰酚-3-O-鼠李糖-2-葡萄糖苷、槲皮素-3-O-鼠李糖-2-O-(6-O-对羟基反式桂皮酰)-葡萄糖苷、山柰酚-3-O-鼠李糖-2-O-(6-O-对羟基反式桂皮酰)-葡萄糖苷5个黄酮醇苷成分的含量。因此使用对照提取物代替单体对照品测定银杏叶制品具有可行性。     

Phytochemistry and Ethnopharmacology of Epimedium L. Species

Epimedii Folium, a famous Chinese materia medica, is botanically originated from Epimedium L. species. Here Epimedium L. species were reviewed in phytochemistry, ethnopharmacology, ADME (absorption, distribution, metabolism, and excretion), and processing. They have been proven to possess the efficacy on anti-osteoporosis, antitumor, and treating sexual dysfunction in traditional Chinese medicines. More than 270 compounds have been isolated from the plants of Epimedium L., some of which could be metabolized into a series of metabolites after oral absorption by the active enzymes and intestinal microflora leading to various bioactivities. Polyglucosides (epimendins A-C) and the coresponding oligoglycosides (icariin and baohuoside I) play important roles in clinical application.