基于泛素-蛋白酶体途径探讨远志散“益气化痰开窍”治疗阿尔茨海默病的科学内涵＊

阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）是一种常见的神经系统退行性疾病，磷酸化Tau蛋白异常聚集所形成的神经纤维缠结（Neurofibrillary tangles，NFTs）是AD的典型病理特征，直接参与AD的发生发展。因此，AD的治疗可从调节磷酸化Tau蛋白异常聚集入手。中医学认为“痰浊”是导致AD发生的重要病理因素之一，“正气亏虚，痰浊蒙窍”是AD的核心病机。“痰浊”与磷酸化Tau蛋白异常聚集密切相关，磷酸化Tau蛋白异常聚集可归属“痰浊”的范畴。化痰开窍与减少磷酸化Tau蛋白聚集在AD的治疗中有不谋而合之处。泛素-蛋白酶体系统（Ubiquitin-proteasome system，UPS）是细胞内蛋白降解的主要途径，参与AD进程中磷酸化Tau蛋白的降解。UPS功能受损是磷酸化Tau蛋白异常聚集和AD发生的重要原因。本文试图从中医“痰”的视角认识磷酸化Tau蛋白异常聚集，探讨中医“痰浊”与现代医学磷酸化Tau蛋白异常聚集的相关性，并从UPS视角提出益气化痰开窍法治疗AD的作用机制假说，推测UPS可能是远志散益气化痰开窍干预AD的主要途径，精确调控UPS可能是未来研究防治AD的新视角，为科学阐释通过调控UPS蛋白降解途径治疗AD的作用机制提供新思路。     

基于脑肠肽Ghrelin水平探讨远志散对AD大鼠学习记忆能力及进食量的影响

目的:通过制备阿尔茨海默病(AD)大鼠模型,观察远志散对模型大鼠胃促生长素(Ghrelin)表达水平的调控,探讨其防治AD的可能作用机制。方法:采用随机数字表法将120只SD大鼠分为6组,分别为假手术组,模型组,多奈哌齐组(1.02 mg·kg~(-1)),远志散高、中、低剂量组(12,6,3 g·kg~(-1)),每组20只,雌雄各半。除假手术组注射同等剂量生理盐水,其余各组大鼠双侧海马立体定向注射β淀粉样蛋白1-40(Aβ1-40)诱导AD大鼠模型。连续灌胃治疗10周,观察并记录各组大鼠进食量。灌胃结束后通过Morris水迷宫法检测大鼠学习记忆能力,留取全脑和胃体胃窦,苏木素-伊红(HE)染色观察海马CA1区病理改变,免疫组化法检测Ghrelin表达。结果:与假手术组比较,模型组大鼠逃避潜伏期显著延长(P0.01),穿越站台次数、有效区域停留时间及运动路程均显著减少(P0.01),海马CA1区细胞排列紊乱、数量减少、胞核固缩,雌雄大鼠进食量明显下降(P0.05,P0.01),海马CA1区、胃黏膜组织中Ghrelin蛋白表达显著降低(P0.01)。与模型组比较,远志散各剂量组大鼠逃避潜伏期均有不同程度的缩短(P0.05,P0.01),穿越站台次数、有效区域停留时间及运动路程均增加(P0.05,P0.01),海马CA1区细胞数目与形态有明显改善,远志散高、中剂量组雌雄大鼠每日进食量显著增加(P0.05,P0.01);远志散各剂量组大鼠海马CA1区、胃黏膜组织Ghrelin蛋白表达明显增加(P0.05,P0.01)。结论:远志散能够有效改善AD大鼠学习记忆能力,增加每日进食量,其机制可能与其上调海马CA1区及胃黏膜组织Ghrelin含量有关。     

补阳还五汤抗器官纤维化作用机制的研究进展

纤维化可发生于多种器官，是多种慢性疾病的最终结局。由于炎症导致器官实质细胞发生坏死，器官组织内成纤维细胞过度增殖，细胞外基质（ECM）过度沉积，持续进展可致器官结构破坏和功能丧失。中医药治疗纤维化具有较好疗效，临床常用益气活血类方药。补阳还五汤是益气活血的代表方剂，临床和实验研究表明补阳还五汤能够延缓肺、心、肝、肾等多器官纤维化的发展进程，作用机制包括改善脏器功能、减少ECM沉积、抗氧化应激、抗炎症反应、调节基质金属蛋白酶（MMPs）/基质金属酶组织抑制因子（TIMPs）失衡、调控转化生长因子-β（TGF-β）/Smad通路等。中医学认为，正气亏虚是纤维化发生的内在原因，瘀血是纤维化形成的重要病理因素，虚和瘀贯穿纤维化始终，纤维化器官组织微环境的改变符合气虚血瘀的病理表现，故益气活血法是治疗纤维化的基本法则。该文通过综述补阳还五汤治疗多器官纤维化的作用机制，为阐明其治疗多器官纤维化的科学内涵提供文献支持，也为进一步的临床研究奠定基础。     

基于“凡土脏取决于胆”议从胆论治阿尔茨海默病

阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease,AD)归属于中医"痴呆""呆病""健忘"等范畴,历代医家认为此病多以肾精失养,髓海空虚为主要病机,治疗多从脾、肾两脏着手,鲜有提及从胆论治。从中医学"凡土脏取决于胆"理论切入,以土脏与AD发病的关系为着眼点,并结合胆内藏精汁,助脾胃腐熟运化水谷;胆主升清降浊,疏利中土;胆内寄相火,参与腐熟水谷的生理功能和特性,阐述从胆论治AD的理论基础,以期为中医临床更加有效的防治阿尔茨海默病提供参考。     

基于MCT4/CD147探讨四君子汤加减改善酸性微环境逆转胃癌前病变的效应机制

目的:观察四君子汤加减治疗胃癌前病变(GPL)模型大鼠胃黏膜乳酸水平及单羧酸转运蛋白1(MCT1),单羧酸转运蛋白4(MCT4)和细胞外基质金属蛋白酶诱导物(CD147)表达的影响。方法:将74只SD雄性大鼠随机分为正常组12只,造模组62只。采用N-甲基-N’-硝基-N-亚硝基胍(MNNG)-氨水复合造模法诱导制作GPL大鼠模型,于第9周将造模组大鼠随机分为模型组,叶酸组(2.7 mg·kg^-1),四君子汤加减高、中、低剂量组(12.6,6.3,3.15 g·kg^-1),每组12只,灌胃治疗持续12周,观察大鼠一般情况。采用苏木素-伊红(HE)染色观察大鼠胃黏膜组织病理学改变;化学比色法检测胃黏膜组织乳酸含量;免疫组化和实时荧光定量聚合酶链式反应(Real-time PCR)检测胃黏膜组织MCT1,MCT4,CD147蛋白和mRNA表达。结果:四君子汤加减可显著改善GPL大鼠胃黏膜上皮腺体结构、排列紊乱和细胞异型性等病理表现。与正常组比较,模型组大鼠胃黏膜组织乳酸含量显著升高(P<0.01),MCT1,MCT4,CD147蛋白与mRNA表达均明显升高(P<0.05,P<0.01);与模型组比较,四君子汤加减各剂量组乳酸含量均明显降低(P<0.05,P<0.01),四君子汤加减高、中、低剂量组MCT4和CD147蛋白表达均显著降低(P<0.05,P<0.01),四君子汤加减高、中剂量组MCT4 mRNA表达明显降低(P<0.05,P<0.01),四君子汤加减高剂量组CD147mRNA表达明显降低(P<0.05)。四君子汤加减对MCT1无显著调控作用。结论:四君子汤加减可显著改善GPL模型大鼠胃黏膜上皮异常组织病理学表现,其机制可能与下调MCT4和CD147过度表达,抑制乳酸外流,改善胃黏膜上皮酸性微环境有关。     

益气化痰类中药复方对阿尔茨海默病神经保护作用的研究进展

阿尔茨海默病（AD）是一种老年人常见的慢性退行性神经性疾病,主要表现为认知、记忆和行为等方面的损害。当前该病病因和发病机制尚未完全明确,用于缓解疾病进展的相关药物研究仍处于临床试验中。中医认为老年人脏腑功能低下,正气亏虚,痰浊蒙窍是AD发生的核心病机,气虚痰阻贯穿AD的整个病理过程,治疗上强调益气化痰的重要作用。近年来,以开心散为代表的益气化痰类中药复方被广泛用于AD的临床和基础研究,发现其不仅可以改善AD的认知功能,还具有减少β淀粉样蛋白（Aβ）沉积、抑制tau蛋白过度磷酸化、改善神经递质活性、调节神经元突触可塑性、抗氧化应激损伤、抑制中枢炎性反应、抑制神经细胞凋亡等重要的神经保护作用。基于此,该文从益气化痰治疗AD的视角出发,对益气化痰治疗AD的理论基础及益气化痰类中药复方抗AD的作用机制研究进行了综述和分析,以期为中医药防治AD的临床应用提供理论支持和科学依据。     

基于小肠阴火诊治口臭

中医对口臭病机认识大多归因于火热、湿热,阴火之说鲜有论及。李东垣认为,阴火的产生源于脾胃气衰,可由元气亏虚,气机郁滞,郁而化火所致。小肠主受盛化物,泌别清浊,其生理功能及生理特性失调,均会使人体阴阳平衡失常,故阴火的产生与小肠密切相关。小肠可因化物失常产生阴火,可因泌别清浊失调产生阴火,可因主降功能紊乱产生阴火。治疗口臭当抓住疾病的根本,标本兼治,小肠不能化物者,可选补中益气汤;小肠不能泌别清浊者,可选调中益气汤;小肠主降功能紊乱者,可选升阳散火汤。还可适当选用芳香类药物,升清散火的同时还能清新口气,标本兼顾。     

基于mTOR/p-S6K1探讨加味附子理中汤干预UC大鼠肠黏膜炎症反应的效应机制

目的:探讨加味附子理中汤治疗溃疡性结肠炎(UC)模型大鼠的疗效及相关作用机制。方法:选用72只雄性SD大鼠,分为正常组,模型组,柳氮磺胺嘧啶组(0. 5 g·kg-1),加味附子理中汤高、中、低剂量组(23. 62,11. 81,5. 91 g·kg-1)。运用2,4,6-三硝基苯磺酸(TNBS)-乙醇复合造模法复制UC大鼠模型,连续灌胃治疗2周,观察各组大鼠一般情况,大鼠麻醉后腹主动脉采血,取结肠组织。运用结肠黏膜损伤指数(CMDI)半定量评分,苏木素-伊红(HE)染色观察大鼠结肠组织病理学改变,酶联免疫吸附测定(ELISA)检测大鼠血清白细胞介素(IL)-4,IL-6,IL-10,肿瘤坏死因子-α(TNF-α)含量;免疫组化和蛋白免疫印迹法(Western blot)分别检测结肠黏膜组织哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)及磷酸化核糖体蛋白S6激酶1(p-S6K1)蛋白表达。结果:与正常组比较,模型组大鼠CMDI评分显著升高(P0. 01),血清IL-4,IL-10含量显著下降,IL-6,TNF-α含量显著上升(P0. 01),结肠黏膜组织mTOR,p-S6K1蛋白表达水平显著上调(P0. 01);与模型组比较,加味附子理中汤高剂量组大鼠CMDI评分明显下降(P0. 05),高、中剂量组大鼠血清促炎因子IL-6,TNF-α显著降低(P0. 01),抗炎因子IL-4,IL-10明显升高(P0. 05,P0. 01);加味附子理中汤高剂量大鼠mTOR,p-S6K1的蛋白表达水平明显下调(P0. 05,P0. 01)。结论:加味附子理中汤高剂量组可显著减轻UC结肠黏膜充血水肿、炎性细胞浸润、腺体扭曲、排列紊乱等病理表现,其机制可能与其下调mTOR/p-S6K1信号、调控炎症因子的分泌有关。     

试从肝脾肾三脏论“过劳肥”病机

过劳肥成为当今社会愈渐普遍的现象,影响着人们的身心健康。基于中医脏腑理论,病起过用,过劳损身,尤以肝、脾、肾为甚,三脏功能失常均影响着气血津液的正常输布,久而聚湿、成痰、化膏脂而成肥胖之象。过劳伤肝以体用失常、情志失调、筋伤不束为患,总不离其藏血与疏泄之用,藏泄失宜,津液布散失司,脂肉约束无力而肥;过劳伤脾以多食、少动、过思为患,脾胃乃生痰之源,中焦不运,精微不布,气不升清,浊不顺降,痰湿内聚而肥;过劳伤肾以阴阳俱损、带脉失和为患,肾乃一身之根本,阴虚则炼液成痰,阳虚则水液推动不及,兼之带脉经气不利,气化失常,聚痰生湿而肥。本文从肝、脾、肾分别论述过劳肥的病因病机,旨在为过劳肥的防治提供新思路。