补骨脂酚的体外肝微粒体代谢及代谢减毒作用的种属比较

目的研究补骨脂酚在人、比格犬和大鼠肝微粒体的体外代谢动力学及种属差异,评价不同种属肝微粒体对补骨脂酚人肾近曲小管上皮细胞(HK-2)的减毒作用。方法应用MTT法检测HK-2细胞的存活率来评价补骨脂酚对HK-2细胞的毒性作用以及不同种属肝微粒体对其毒性的影响。应用HPLC法分析补骨脂酚在3个种属肝微粒体孵育液中的剩余浓度,研究其在肝微粒体中的代谢稳定性和代谢动力学。结果在3个种属肝微粒体分别作用下,补骨脂酚的HK-2细胞毒性明显降低。补骨脂酚在人肝微粒体中的代谢最慢,在大鼠肝微粒体中的代谢最快,人、犬和大鼠的代谢动力学参数Km、Vmax、T21和CLint分别为:(81.66±3.41),(89.35±4.32)和(31.89±2.60)μmol.L-1;(0.47±0.01),(0.57±0.01)和(1.88±0.09)μmol.L-1.min-1;(44.14±1.13),(53.31±0.29)和(6.79±0.39)min;(39.38±1.04),(65.16±0.35)和(365.92±20.01)ml.min-1.kg-1。结论肝微粒体降低补骨脂酚的HK-2细胞毒性,这一减毒作用与补骨脂酚经肝微粒体酶的代谢相关。补骨脂酚的体外肝代谢动力学性质存在着一定的种属差异;犬肝微粒体对高浓度补骨脂酚所致的HK-2细胞毒性的降低作用要弱于人和大鼠肝微粒体。     

治疗射血分数降低的心力衰竭的药物研究进展

心血管疾病是导致死亡的主要原因,并在世界范围内增加卫生保健的费用支出。心力衰竭可简单地描述为心脏无法满足机体的需求,它是很多其他心血管疾病的终点。过去的30年间我们见证了为改善心衰患者存活率及生活质量所做出的巨大努力,其中多数尝试是成功的。考虑到大多数成功的案例都是针对左心室射血分数降低的心力衰竭(reduced left ventricular ejection fraction,HFr EF)患者,本文将针对HFr EF的药物治疗研究进展进行综述,重点介绍临床应用中的新型药物和正处于临床试验中的新型药物。     

基于细胞色素P450酶诱导的药物相互作用及评价

药物研发阶段候选物的淘汰率很高,因为之一是候选物对代谢酶的诱导或抑制活性有可能导致临床的代谢性药物相互作用.因此,新药候选物对已上市药物及其自身代谢动力学的改变是影响药物治疗的一个关键代谢性质,新药候选物酶诱导能力的评价已成为新药研发过程中的重要环节.细胞色素P450(CYP)是介导大部分外源性和内源性物质的代谢酶,C...     

贝派地酸在血脂异常和他汀类药物不耐受患者中的应用进展

血浆低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C）升高是公认的动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease,ACSVD）的危险因素之一。目前用于治疗高LDL-C血症的主要药物为他汀类药物,其他可选药物包括依折麦布和前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9抑制剂（inhibitors of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,i-PSCK9）等。这些可选药物使众多因LDL-C升高而面临ACSVD风险的患者受益,但仍有约10%的ACSVD高危患者因对他汀类药物不耐受,血浆LDL-C水平无法最终达标而持续面临ACSVD风险。贝派地酸（ETC-1002）是一种以ATP柠檬酸裂解酶（ATP citrate lyase,ACL）为靶点的新型胆固醇合成抑制剂,目前研究表明其有中等强度的降低胆固醇作用。同时,该药只在肝脏中转化为活性形式,没有肌肉相关副作用,可以作为他汀类药物不耐受患者新的降脂治疗选择。本文讨论了贝派地酸在血脂异常和他汀类药物不耐受患者中的应用进展,主要从贝派地酸的作用机制、药动学、有效性、安全性以及耐受性等几个方面进行阐述。     

基于细胞色素P450酶诱导的药物相互作用及评价

药物研发阶段候选物的淘汰率很高,原因之一是候选物对代谢酶的诱导或抑制活性有可能导致临床的代谢性药物相互作用。因此,新药候选物对已上市药物及其自身代谢动力学的改变是影响药物治疗的一个关键代谢性质,新药候选物酶诱导能力的评价已成为新药研发过程中的重要环节。细胞色素P450（CYP）是介导大部分外源性和内源性物质的代谢酶,CYP酶诱导引起的代谢性药物相互作用能导致合用药物的代谢消除加快,影响药物临床应用的有效性和安全性。本文就CYP酶诱导的药物相互作用对药物临床应用的影响以及新药候选物酶诱导能力评价方法的研究进展进行综述。     

中药有效成分对细胞色素P450酶的抑制活性评价

目的评价10个中药有效成分对人肝微粒体5种CYP同工酶(CYP1A2、2C9、2C19、2D6和3A4)的抑制活性,为临床合理用药提供参考。方法在混合人肝微粒体孵育体系中,分别以非那西丁O-脱乙基、甲苯磺丁脲4-羟基化、奥美拉唑5-羟基化、右美沙芬O-脱甲基化和咪达唑仑1'-羟基化反应为5种同工酶代谢活性的标志,用阳性抑制剂对试验体系进行验证。应用LC-MS检测受试物对探针底物代谢产物生成量的影响,得到抑制率并计算IC50。结果柚皮素是CYP2C19的强抑制剂和1A2的中等抑制剂(IC50为0.43和4.79μmol.L-1)。异鼠李素是CYP1A2、2C9和2C19的中等抑制剂,IC50分别为5.36、1.40和3.28μmol.L-1。大黄酸对CYP1A2和3A4的IC50分别为8.32和2.50μmol.L-1,为中等抑制剂。喜树碱是CYP2C9和2C19的中等抑制剂(IC50为2.01和2.48μmol.L-1)。金雀花碱、小檗碱和齐墩果酸抑制CYP2C9、2D6和2C19的IC50分别为8.13、4.69和3.56μmol.L-1,为中等抑制剂。结论柚皮素、异鼠李素、金雀花碱、盐酸小檗碱、喜树碱、大黄酸和齐墩果酸对CYP同工酶有不同程度的抑制作用,在临床应用时应注意可能的药-药相互作用。     

抗真菌药物研究与开发的新进展

由于系统性真菌感染的死亡率较高,而现有抗真菌药物的数量少且具有一定毒性,以及由耐药性菌株引起的感染数量逐渐增加等因素,使得人们迫切需要更好的抗真菌治疗。近几十年来,研究人员一直在积极寻求替代的新型抗真菌药物,尽管新的潜在目标已被报道,但将这些研究成果从实验室转移到临床研究是一个漫长的过程,而且大多数药物都无法应用于患者。在本篇综述中,讨论了新型抗真菌药物的研发进展,主要从针对新靶点的药物设计,药物再利用,抗真菌肽为代表的生物制药,以及计算机辅助药物设计等几个方面进行阐述。     

6例新型/少见药品不良反应的报道

笔者在2011年至2012年对所在医院药品不良反应的收集和整理过程中,发现2例新型药品不良反应和4例少见药品不良反应。报道如下,希望引起临床医师注意。1患者情况1.1薄芝糖肽致心悸胸闷患者女性,50岁,因"左乳腺癌术后2个月"身感不适来呼伦贝尔市中蒙医院治疗。无家族药品不良反应史。有既往参麦注射液、阿莫西林、氨曲南过敏史。给予薄芝糖肽注射液4mL(北京赛生药业有