基于群体药动学的儿童奥卡西平给药方案优化和漏服药物补救方案研究

目的:建立奥卡西平在儿童群体中的药动学模型,辅助制定个体化给药方案和漏服药物后的补救方案。方法:收集124例4个月~18岁儿童癫痫患者口服奥卡西平后体内主要活性代谢产物羟基卡马西平(MHD)的药物浓度数据和临床资料,采用非线性混合效应建模法建立群体药动学(PPK)模型。应用自举法、预测值校准的直观预测检验(pc-VPC)、正态化预测分布误差检验(NPDE)评价PPK模型的预测性能。基于最终模型参数,模拟不同特征儿童患者的最佳给药方案和不同漏服场景下的补救给药方案。结果:本研究发现奥卡西平在儿童体内的药动学特征符合一级吸收和消除的一房室模型,按标准体质量70 kg成人校正的群体典型值为:吸收速率常数(K_a)=0.83 h^-1,表观分布容积(V_d/F)=16.70 L,清除率(CL/F)=1.92 L·h^-1。体质量是影响V_d/F和CL/F的显著性协变量。自举法、pc-VPC和NPDE检验显示模型预测准度高,稳定性好。模拟结果显示,按本研究推荐的维持方案和漏服后补救方案给药可提高药物浓度的达标概率,保证治疗的安全性和有效性。结论:本研究通过群体药动学研究,制定了不同体质量分层儿童患者的奥卡西平优化给药方案以及漏服药物后的补救方案,可为临床药物治疗决策提供参考。     

儿童肾功能评估公式和更昔洛韦清除率的相关性确证与剂量优化

目的:采用群体药动学分析方法考察不同肾小球滤过率(GFR)公式估计更昔洛韦清除率的适用性,并用于更昔洛韦给药剂量优化。方法:收集100例患者的血药浓度数据和临床资料,采用基于不同生物标志物的公式计算GFR。建立儿童患者静脉滴注更昔洛韦的群体药动学模型,考察体质量和肾功能对药动学参数的影响,并对最终模型进行内部验证。在建模过程中探索不同公式获取的GFR和更昔洛韦清除率之间的相关性。确定最适用的GFR公式后,根据体质量和肾功能对给药剂量进行个体化设计。结果:具有一级消除的一房室模型能够很好地描述更昔洛韦在儿童群体中的药动学特征。验证结果显示最终模型稳定可靠,预测性能较好。综合可视化检验和协变量分析结果,可确定Flanders Metadata公式计算获得的GFR与更昔洛韦清除率相关性较高,临床适用性较好。在此基础上提出了基于GFR和患者体质量的个体化给药方案。结论:本研究确证了最适用于预测儿童群体更昔洛韦清除率的GFR公式,为该药物治疗提供了一种基于建模手段的个体化给药策略。     

阿立哌唑治疗抽动障碍的药动学研究进展

【摘要】抽动障碍是儿童期常见的以运动抽动和（或）发声抽动为主要特征的神经精神疾病,其发病机制与脑内局部多巴胺水平增高有关。阿立哌唑是新型的第 3 代非典型抗精神病药,是治疗抽动障碍的有效治疗药物之一。但目前阿立哌唑用于抽动障碍的治疗属于超说明书用药,且治疗窗尚不明确,药动学存在较大个体差异。为提高阿立哌唑治疗儿童抽动障碍的有效性和安全性,考察阿立哌唑在抽动障碍儿童群体中的药动学作用规律,探明其个体差异的产生机制意义重大。本文就目前阿立哌唑治疗儿童抽动障碍的药动学研究现状及意义作一综述。     

拉氧头孢对映异构体在儿童群体中的药动学研究和剂量优化

目的:建立拉氧头孢对映异构体在儿童患者中的群体药动学模型,研究拉氧头孢在儿童患者体内的药动学特点,为拉氧头孢在儿童患者中的个体化用药提供依据。方法:检测145例静脉滴注拉氧头孢患儿的血药浓度,收集患儿临床资料。采用非线性混合效应模型法建立拉氧头孢对映异构体在儿童患者群体中药动学模型,并用自举法、拟合优度图和正态化预测分布误差进行验证。采用蒙特卡洛模拟评价不同给药方案的合理性。结果:四房室模型可以较好描述拉氧头孢对映异构体在儿童患者体内的药动学特征。最终模型稳定,预测结果可靠。拉氧头孢R和S对映异构体的表观分布容积(V_d)分别为5.57 L和4.15 L,清除率(CL)分别为0.78 L·h^-1和1.32 L·h^-1。体质量对拉氧头孢异构体药动学参数有显著影响。结论:该研究成功建立了拉氧头孢对映异构体在儿童患者群体中的药动学模型,可为拉氧头孢的个体化用药提供参考。     

阿立哌唑在8岁以上儿童和青少年精神障碍患者中的群体药动学研究

目的: 建立阿立哌唑(aripiprazole,ARI)在8岁以上儿童和青少年精神障碍患者群体中的药动学模型,评价和优化给药方案。方法: 采用二维液相串联质谱法检测197例8~18岁儿童和青少年精神障碍患者口服ARI后体内原形药物ARI和主要活性代谢产物脱氢阿立哌唑(dehydroaripiprazole,DARI)的药物浓度数据,收集相关临床资料,采用非线性混合效应建模法建立群体药动学(PPK)模型。基于最终模型参数,模拟和评价不同特征患者的ARI最佳给药方案。结果: 最终模型显示体质量和联合使用丙戊酸镁是影响患者ARI清除率的显著性因素。当未联用丙戊酸镁时,30~50 kg患者给予ARI 10 mg,qd或5 mg,bid方案,51~70 kg患者给予ARI 12.5 mg,qd或5 mg,bid方案,71~110 kg患者给予ARI 15 mg,qd或7.5 mg,bid方案时;当联用丙戊酸镁时,30~50 kg患者给予ARI 12.5 mg,qd或5 mg,bid方案,51~70 kg患者给予ARI 15 mg,qd或7.5 mg,bid方案,71~110 kg患者给予ARI 17.5 mg,qd或7.5 mg,bid方案时;ARI或ARI+DARI稳态谷浓度高于目标范围下限的概率大于85%,高于目标范围上限的概率不超过10%,可保证临床疗效和安全性,为优化方案。结论: 该研究建立了一个可同时预测ARI及其代谢物DARI浓度的联合药动学模型,根据模型制定了不同体质量和联合用药分层患者的ARI优化给药方案,为临床药物治疗决策提供参考。