茚达特罗上市剂量选择的论战：美国FDA定量药理学审评的故事

长效β2受体激动剂（LABA）一直存在安全性争议,此类药物上市的剂量选择至关重要,定量药理学方法成为关键评价工具。茚达特罗在上市审评过程中,美国食品药品管理局(FDA)与企业的定量药理学家们针对相同的试验数据,分别建模获得不同的上市剂量决策,相互反驳,在学术刊物上论战,甚至刊物也发表述评,显然FDA的模型更有说服力。本例堪称定量药理学在新药审评决策中的精彩案例,充分展示了定量药理学优势,即在缺少头对头研究时,整合多个试验数据,通过建模和模拟,确定了最终上市剂量。同时也展示了定量药理学特性,如多学科交叉、专业性极强、分析过程复杂、对经验的要求,可以大胆假设,但务必小心求证。     

加入WTO后中国汽车零部件工业的发展

本文首先从国际范围内汽车零部件工业的最新发展趋势和加入WTO后中国汽车零部件工业所面临的挑战出发，提出中国汽车零部件工业将面临双重挑战，即加入WTO的挑战和零部件工业发展趋势的挑战。本文总结了中国汽车零部件工业传统的依附式发展模式，提出了加入WTO后中国汽车零部件工业发展的新模式；独立式发展模式。本文最后提出，要用更加开放的心态看待”民族汽车工业“问题，并讨论了中国汽车零部件工业未来的战略定位，即成为世界性或者区域性的零部件制造基地。     

病毒动力学模型及评价

病毒作为人类多种疾病的病原体之一,具有非常复杂的感染和繁殖机制,尤其是人类免疫缺陷病毒（HIV）和肝炎病毒（HBV/HCV）,至今没有彻底清除的方法,严重影响患者的生命健康和生存质量。对病毒发病机理的研究是攻克抗病毒药物研究难题及改善抗病毒治疗的关键。数学模型作为促进人们理解病毒产生、复制和消除的重要工具,如今已广泛应用于抗病毒药物研究和病毒发病机理研究。本文概述了：(1)病毒感染动力学的基本模型及其在人类免疫缺陷病毒（HIV）和肝炎病毒（HBV/HCV）研究中的应用;(2)以基本模型为基础的药物的干预作用模型;(3)病毒靶细胞模型;(4)机体对病毒产生免疫作用的免疫模型;(5)病毒耐药性突变模型等。这些模型可为今后的抗病毒研究提供有价值的参考。     

Meta 分析的统计学方法

Meta分析是对具有共同研究目的的相互独立的多个研究结果进行系统合并,剖析研究间差异特征,定量综合评价研究结果的统计方法。它在国内外医学文献中的应用日益增多,其统计学方法也在发展。根据研究的资料类型及统计指标,Meta分析可选用不同的统计分析方法。本文综述了目前Meta分析中应用的比较广泛和成熟的统计学方法。     

丹参酚酸盐在健康志愿者的药代动力学和药效学研究

目的: 研究丹参酚酸盐在健康人体的药代动力学,以及血药浓度与血小板粘附性和聚集率的关系。方法: 9名健康志愿者根据交叉设计,静脉滴注丹参酚酸盐200、300、400 mg,用药后不同时间采血样,用高效液相色谱法测定丹参酚酸盐血药浓度;玻球法测定血小板粘附率;比浊法测定血小板聚集率。结果: 丹参酚酸盐药动学代谢呈二室模型,消除半衰期约lh,表观分布容积较大,提示为全身分布,峰浓度约为14 mg·L^-1。血小板粘附率在用药后呈波动性下降,5 h(即用药后4 h)药效渐渐消失,可见一个药效滞后环,在停药后3 h、血药浓度在1.91 mg·L^-1时药效达峰值。血小板粘附率在静滴药物期间与药浓相关,药效峰值与药浓岭值吻合,也呈现药效滞后环。结论: 丹参酚酸盐在健康人体消除快,对血小板聚集率和粘附率均有降低作用,前者达峰时间在滴注给药末,后者在停滴后3 h,均呈现较好的滞后效应。     

阿尔兹海默病的疾病进展模型与研究进展

阿尔兹海默病（AD）是一种病理机制暂不明确的神经退行性疾病,定量药理学中的疾病进展模型可以通过定量的方法充分描述AD患者疾病发展轨迹。通过模型中引入生物标志物信息,可有助于加深对AD病理机制的研究,辅助并优化临床试验的设计。现已有多种经验性或半机制的AD疾病进展模型报道。本文对此进行了综述,以期为阿尔兹海默病的临床研究和新药研发提供参考。     

临床联合用药方案的定量设计1

目的 应用权重配方法,从多药物多剂量中优选临床联合用药方案,并以一个定量设计的范例说明其可行性。方法 根据临床实际, 虚拟药1,药2和药3联用治疗儿童缺铁性贫血2wk。各药分为5~6个剂量水平,再均匀分布到6个组,每组6例,即构成6个联用方案。测定治疗2, 3, 4 wk时的血红蛋白升高值(△Hb),以4wk的测定值作为指标,用权重配方法进行数据分析,优化联用剂量,经确定性试验证实,从而寻找出最优化方案。结果 药1和药2都是主药,但药1 对联合药效(△Hb)的贡献值最大,其次是药2,而药3作用极弱;药1与药2间有较强的协同作用,药2和药3间有微弱的协同作用,但药3对药1有拮抗作用。重新制定联合用药方案,经确定性试验证实,将药1 和药2调整到允许的最大剂量,删除药3组成新的方案,同最大效应组比较,表明此联用方案为一优化方案。结论 权重配方法能有效地分析临床试验中各药在组方中的地位,并据此调整剂量,构成新的方案,经配方优化检验,可定量设计临床联合用药方案。     

一种新的腹腔粘连动物模型及其关联指标的定量分析1

目的 制作一种新的大鼠腹腔粘连模型,并确定腹腔渗液中组织纤溶酶原激活物活性(PAA)是否具有判断粘连形成的能力。方法 大鼠随机分为2组,麻醉后不作任何消毒,打开腹腔,找到回盲部。距盲端约1~2cm处结扎,剪去盲端的多余部分,挤去敞口盲端内的肠内容物,不作消毒,放回腹腔。在腹腔内放置直径约4mm的引流软管。作两层缝合。皮肤层缝合前,用药组注入抗粘连组方(AMD)(尿囊素+甲硝唑+地塞米松),剂量为1.5ml·100g^-1体重。对照组注射等容量5%GS。6h后抽取腹腔液1ml,拨除引流管。1w后脱臼处死大鼠,打开腹腔检查粘连的形成及其程度。用相关操作特征图(ROC)分析PAA是否具有判断粘连形成的能力。结果 对照组的20只大鼠均形成腹腔粘连,腹腔渗液量为(1.25±0.09)ml,WBC(×103)=(23.1±6.6)mm³,PAA=(0.9±0.4)IU·ml^-1。用药组没有形成腹腔粘连(0/20),腹腔渗液量为(0.52±0.04)ml(P<0.01),WBC(×103)为(10.6±4.2)mm³(P<0.01),PAA为(23.1±6.6)IU·ml^-1(P<0.01)。由于此3药联用的抗粘连作用与腹腔炎性渗液量减少,抗菌抗炎作用,以及提高渗液中PAA有关,从而反映了本模型的形成机理。ROC分析认为,PAA可作为判断粘连是否形成的重要指标,当PPA>1.24IU·ml^-1时,粘连不易形成,反之则较易形成。结论 本动物模型是研究大鼠腹腔粘连的有效工具,腹腔渗液中PAA活性的变化对大鼠腹腔粘连的形成具有判断能力。     

基础振动下两自由度机械臂的鲁棒控制

研究了基于基础振动的两自由度机械臂鲁棒控制问题.利用非线性状态反馈理论,对模型进行线性化处理,结合混合灵敏度理论,对所建立的机械臂动力学方程进行混合灵敏度频域整形.运用H∞控制理论和结构奇异值μ理论,建立了参数不确定系统的H∞控制框图,采用D-K迭代工具设计H∞控制器.仿真结果表明,在不需要基础运动测量的情况下,控制器能有效减少系统的外部干扰以及良好的鲁棒性能.     

青蛾丸在更年期综合征患者中的暴露反应模型

目的: 建立青娥丸在更年期综合征患者体内的暴露-反应PK-PD模型,探讨植物雌激素对于女性更年期综合征的疗效以及个体因素对给药的影响。方法: 基于青娥丸在更年期综合征患者临床试验数据,通过药物暴露-反应关系进行PK-PD建模,并估算相关模型参数和变异。 结果: 最终选择药物中的有效成分补骨脂（其中含有14种香豆素类和黄酮类,总的有效成分含量占青娥丸总剂量的3.42%）作为体内的PK暴露量,PD指标采用24 h潮热次数相对基线的下降率。基础暴露反应模型为线性模型,模型参数Slope和Intercept的典型值（相对标准误%）分别为-56.2（10.2）和-14.6（22.2）。并添加体质量、疗程、剂量等因素作为模型的协变量。 结论: 对于青娥丸给药达12周以上,方能达到理想的疗效,而模拟不同体质量和给药疗程所建立的预测曲面模型提示,疗效和体质量呈负相关,与每日给药频次和疗程正相关。因此,针对不同患者根据体质量调节给药剂量,或疗效不佳者可适当加量、延长疗程。