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51.
磷酸二酯酶4研究进展 总被引:2,自引:3,他引:2
环腺苷酸(cAMP)和环鸟苷酸(cGMP)对于细胞的许多功能有重要作用。磷酸二酯酶(PDEs)催化cAMP和cGMP水解开环分别生成AMP和GMP,这是细胞内降解cAMP和cGMP的唯一途径。PDEs可分为11个家族,其中有8个家族可以水解cAMP,包括能专一性地水解cAMP的PDE家族(如PDE4),和既可水解cAMP又可水解cGMP的PDE家族。PDE4同工酶主要存于在炎症细胞中。PDE4可分为A、B、C、D 4个亚家族,根据其N端的特殊结构,有长、短和超短三种形式。PDE4催化区三维结构的阐明有助于它们功能的研究和相关药物的设计。PDE4通过与其它蛋白如抑制蛋白、A激-酶锚定蛋白(AKAP)以及活化的C激酶1受体(RACK1)等相互作用使cAMP浓度区域化,选择性地调节各种细胞功能。PDE4作为一个治疗靶点,研究其选择性抑制剂具有重要的意义,可以用于治疗由炎症引起的疾病,如哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、阿尔采末病(AD)、帕金森病(PD)和中风等由潜在的炎症引起神经元受损造成的中枢神经系统疾病。 相似文献
52.
酪氨酸蛋白激酶抑制剂的高通量筛选模型 总被引:3,自引:5,他引:3
目的建立酪氨酸激酶抑制剂的高通量筛选模型。方法以多聚酪氨酸多肽为底物,用提取的酪氨酸激酶催化酪氨酸的磷酸化,用酶标记的单克隆抗体检测酪氨酸激酶的活性,根据待测样品对激酶活性的抑制程度,筛选酪氨酸激酶抑制剂。结果酶标板包被液的浓度为20mg·L-1PGT,使用25mg·L-1蛋白质的PTK初提物,在37℃条件下孵育60min,再使用2000倍稀释的辣根过氧化物酶标记的小鼠抗磷酸化酪氨酸单克隆抗体IgG2bk与反应产物结合、测定。同一微孔板各样品间的测定误差为0.26,微孔板间和日间的测定误差分别为0.79和0.69。Genistein对PTK的IC50为110μmol·L-1。从收集的7680个样品中,筛选出具有活性的样品16个,选中率约2‰。结论建立的酪氨酸激酶抑制剂高通量药物筛选模型,具有灵敏度高、结果稳定的特性,在每块实验上同时设立空白和对照,测定结果具有可比性。 相似文献
53.
AD治疗新药物——γ-分泌酶抑制剂 总被引:5,自引:3,他引:5
家族性阿尔采末病属常染色体显性遗传 ,其中大部分与编码早老素的基因发生突变所导致的γ 分泌酶功能异常有关 ,γ 分泌酶是一包括PS二聚体、Nicastrin、PEN 2等组分的多酶复合体。γ 分泌酶剪切APP、Notch、E cadherin、ErbB 4受体酪氨酸激酶等膜蛋白。目前已发现了许多类型的γ 分泌酶抑制剂 :基于二氟酮、二氟乙醇基团的γ 分泌酶抑制剂 ;脲多肽模拟化合物 ;基于羟乙基二肽电子等配体的化合物 ;具有α 螺旋结构的小肽 ;具有 4 氯 异香豆素基本母核的非肽抑制剂 ;含有丙氨酰基团的化合物。但这些抑制剂目前大多还只是作为一种工具药来研究γ 分泌酶的结构、功能以及作用机制。其中选择性抑制Aβ生成的γ 分泌酶抑制剂很有希望成为一种高效的阿尔采末病治疗药物 相似文献
54.
炎性细胞因子抑制剂高通量筛选方法的研究 总被引:1,自引:1,他引:1
目的 建立能够同时作用于炎症相关细胞因子的药物筛选模型 ,探讨多指标综合筛选方法 ,为发现新的抗炎先导化合物提供快速有效的方法。方法 采用人血白细胞为研究对象 ,以脂多糖 (LPS)刺激诱发炎性因子生成 ,探讨最佳刺激条件 ,建立多指标检测方法和综合评价药物作用的分析方法。观察不同浓度脂多糖 (0 5~ 5 0mg·L-1)及不同作用时间 (0~ 4h)炎性因子IL 1、IL 8、TNF α生成水平的变化。同时观察 5 LO抑制剂NDGA (nordihydroguaiareticacid)和COX 2抑制剂Diclofenac在多种细胞因子筛选模型上的应用。结果 脂多糖可浓度依赖性 (0 5~ 5 0mg·L-1)和时间依赖性 (0~ 4h)地刺激人血白细胞释放IL 1、IL 8和TNF α。脂多糖 (终浓度 5mg·L-1)刺激人血白细胞 4h有较高释放 ,与对照组比差异明显。NDGA和Diclofenac在脂多糖刺激 4h对炎性因子释放有显著抑制作用。结论 这种脂多糖体外刺激人血白细胞释放多种炎性因子的筛选模型可用于高通量大规模筛选具有抗炎作用的先导化合物 ,提高了筛选效率 相似文献
55.
近年来的研究表明,β-淀粉样蛋白(Aβ)是老年斑的主要成分,有明显的神经细胞毒性作用,在阿尔采末病(AD)的发病过程中发挥了重要作用,因此降低脑中Aβ的生成量是治疗AD的策略。Aβ是由β-和γ-分泌酶裂解其前体蛋白(APP)而生成,其中β-分泌酶(BACE)是启动Aβ形成的关键限速酶,因此BACE是开发治疗AD药物的一个具有吸引力的作用靶点。该文就近来对β-分泌酶的研究作一综述。 相似文献
56.
防治SARS中药的筛选 总被引:6,自引:3,他引:6
SARS在世界范围内流行 ,在紧急阶段 ,由于临床处治方案颇有争议 ,迅速的筛选出有效的中成药供临床急用尤为重要和迫切。利用 9个药理筛选模型交叉验证的方法 ,综合评价了 30个中成药的有效性。 19个药物作为有效的药物筛选出来 ,其中 8个最有效作为控制SARS不同阶段症状的药物由全国防治非典指挥部科技攻关组在 2003年5月22日对全国进行发布。本文就筛选的策略 ,顶层设计和主要研究思路做一介绍 ,具体试验结果将陆续发表。 相似文献
57.
目的:观察川芎嗪对内毒素引起小鼠急性肺损伤的保护作用。方法:建立内毒素急性损伤小鼠肺病理模型,造模4和8h后,应用川芎嗪进行治疗,造模24h后,对血细胞和肺灌洗液中细胞计数、测定肺灌洗液中蛋白酶活性和蛋白含量。结果:腹腔注射川芎嗪对血液成分没有明显影响,但可以使肺灌洗液中自细胞、粒细胞、单核细胞的含量有所降低,增加淋巴细胞数比例,抑制弹性蛋白酶的生成或活性。结论:川芎嗪可调节机体组织免疫功能,具有一定的肺保护作用,可以缓解由于内毒素或类似物质造成的肺部炎症。 相似文献
58.
目的阐述Rho激酶的发现、组织分布、生物学特点以及信号转导系统的结构功能及活性调节,探讨心血管疾病的发病过程中Rho激酶的作用机制及其抑制剂临床应用前景,为心血管疾病的防治提供新的药物作用靶点。方法依据近年国内外的相关文献对Rho激酶相关系统进行综述。结果与结论Rho/Rho激酶通过其介导的细胞信号传导系统影响平滑肌细胞的功能,通过与血管紧张素II、内皮素-1等血管活性物质相互作用,直接参与心血管疾病的发生。在分子水平,Rho激酶表达上调促进炎症、氧化应激、血栓形成和纤维化的各种因子,下调内皮型一氧化氮合酶。在细胞水平,Rho激酶介导血管平滑肌细胞收缩,促进增殖和迁移,促进炎细胞移动。 相似文献
59.
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