基于网络药理学的疏风解毒胶囊抗炎和免疫调节作用机制研究

目的探索疏风解毒胶囊抗炎和免疫调节的网络调控机制。方法选取疏风解毒胶囊中的28个化合物为研究对象,依据反向药效团匹配方法预测化合物的作用靶点,借助MAS 3.0生物分子功能软件及京都基因与基因组百科全书(KEGG)数据库对获得靶点进行基因本体(gene ontology,GO)功能富集分析、信号通路分析,利用Cytoscape软件构建网络药理图。结果 28个化合物可通过127个靶点作用于112条通路,其中41个蛋白靶点和22条通路与抗炎和免疫调节相关,得到疏风解毒胶囊化合物-靶点-通路-病理过程网络图。结论疏风解毒胶囊通过作用于HRAS、MAP2K1、AKT1、MME和PTPN1等关键蛋白,干预了多个与抗炎和免疫调节相关的生物过程,初步揭示了其作用机制。     

黄独素B的体外代谢通路及其代谢产物研究

目的基于体外代谢模型对黄独素B的代谢稳定性、主要CYP450代谢酶表型及其代谢产物进行研究。方法黄独素B分别在人肝微粒体(HLM)和大鼠肝微粒体(RLM)中共同孵育,采用UPLC-MS/MS检测孵育液中剩余的黄独素B含量,分析其在HLM和RLM中的代谢稳定性。利用10种重组人CYP450酶(1A1、1A2、1B1、2A13、2A6、2B6、2D6、2C9、2C19、3A4)分别与黄独素B共同孵育,确定其代谢酶表型,结合大鼠离体肝灌流模型对黄独素B的主要代谢酶表型进行确认。此外,分别对HLM和RLM孵育体系中的黄独素B代谢产物进行定性分析,考察黄独素B在HLM和RLM中代谢产物的区别。结果在HLM和RLM中,黄独素B的转化率分别为37%、59%,经HLM和RLM代谢的体外半衰期(t1/2)为97.4、52.3 min,推算得到的HLM和RLM中的固有清除率(CLint, in vivo)为8.23、23.9 mL/(min·kg),肝清除率(CLh)为5.89、16.8 mL/(min·kg),由此可知黄独素B在RLM体系中的代谢转化速率较HLM中快。黄独素B体外代谢酶表型结果可知其I相代谢是由多个CYP同工酶介导的,包括3A4、2C19、2C9、1A13及1A1,其中CYP3A4对黄独素B的代谢起主导作用;肝灌流实验结果显示,随着酮康唑给药剂量的增加,对肝脏中CYP3A4的抑制作用增强,黄独素B在肝脏中的代谢减少,在灌流液中的剩余量增加,印证了CYP3A4对黄独素B的代谢作用。此外,2种肝微粒体孵育后的黄独素B都只产生了1个代谢产物(M1),为黄独素B去甲基化产物。结论黄独素B在RLM中的代谢转化速率较HLM中快。黄独素B的主要代谢酶表型为CYP3A4,其在HLM和RLM中产生的代谢物均为去甲基化产物。     

糖复康宁提取物对SGLT2的抑制作用及降糖作用研究

目的 研究糖复康宁提取物对钠离子-葡萄糖协同转运体2（SGLT2）的抑制作用及对二型糖尿病大鼠的降糖作用。方法 通过由转染试剂Lipo 3 000介导的转基因方法构建SGLT2过表达的HEK293细胞株,考察0.01、0.03、0.1、0.3、1.0、3.0 mg/mL糖复康宁提取物对SGLT2介导的α-甲基吡喃葡萄糖苷（¹⁴C-AMG）摄入的抑制作用;应用高糖高脂饲料和链脲佐菌素制备二型糖尿病动物模型,ig低、高剂量（162、324 mg/kg）糖复康宁提取物,每天给药1次,连续给药5周,每周测定空腹血糖值,给药结束后测定糖耐量。结果 与对照组比较,0.1、0.3、1.0、3.0 mg/mL的糖复康宁提取物对SGLT2介导的¹⁴C-AMG摄入均有显著抑制作用（P<0.05）,IC₅₀为0.119 mg/mL;与模型组比较,ig 162、324 mg/kg糖复康宁提取物35 d后,二型糖尿病大鼠的空腹血糖显著降低（P<0.05、0.01）,糖耐量也明显改善（P<0.05）。结论 糖复康宁提取物对二型糖尿病大鼠发挥显著降糖作用,其机制可能与抑制SGLT2对葡萄糖的重吸收相关。     

放射性同位素示踪技术在药物研发过程中的应用

药物的吸收、分布、代谢和排泄过程决定了药物分子在体内的过程和命运。作为常规生物样本检测技术的有效补充,放射性同位素标记示踪技术如今也被广泛应用于药物发现和开发过程中的各个阶段。特别是其高灵敏性、适用范围广的特点使其具有不可比拟的优势。通过对近年来放射性标记技术在药物评价领域中的应用进行了归纳和梳理,为药物研发相关领域研究人员提供可借鉴的参考。     

新形势下中药新药研发的思路与策略

中药新药研发中的中药创新研发是中药产业发展和科技进步的源泉,是关乎国计民生、解决临床重大疾病预防与治疗重大问题的关键途径。自1985年我国实行新药审评办法以来,中药新药研发通过多年的努力,取得了显著的进展。2020年3月30日,国家市场监督管理总局公布新的《药品注册管理办法》,同年10月,国家药品监督管理局发布了《中药注册分类及申报资料要求》,对中药新药研发提出了新的要求,也展示了新的发展机遇。基于中药新药的临床需求和市场环境以及新的中药注册要求,针对中药创新研发及成果转化过程中存在的关键瓶颈问题,提出新形势下中药新药研发的总体思路、研发策略和技术路径,以期为新形势下的中药新药研发提供参考。     

痹祺胶囊研究进展及其质量标志物的预测分析

中药质量控制一直是中药临床需求和产业发展的关键。刘昌孝院士于2016年提出的中药质量标志物(quality marker,Q-Marker)新概念和核心理论,建立了中药质量控制系列共性关键技术,构建了中药质量研究新模式,为中药品种的现代化研究指明了方向。以痹祺胶囊药效学、药动学研究为实例,在Q-Marker理论的指导下,从特有性、可测性、有效性和中药理论关联性等方面对痹祺胶囊的研究进行总结分析,发现士的宁、马钱子碱、甘草苷、丹酚酸B、甘草酸、隐丹参酮和丹参酮IIA可作为该复方的Q-Marker,为痹祺胶囊的质量控制及二次开发提供基础和依据,同时,也为建立痹祺胶囊的全程质量控制及质量可溯源体系奠定良好基础。     

他汀类药物的安全性风险评价

他汀类药物是最广泛的可用药物治疗降低胆固醇水平,并控制其发展的处方药。所有的他汀类药物,如阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀可用于心血管疾病事件的预防。众所周知,在治疗过程中一些服用他汀类药物的患者出现不良反应,如肝损害、癌症的风险和骨骼肌损害。因此,认识他汀类药物的安全性风险是很重要的。根据发表的他汀类药物的临床研究文献数据,分析和认识这类药物的安全性、不良反应及毒性的风险,并简要介绍了由美国心脏协会和美国心脏病学院基于4年评述而制定的2013年他汀类降胆固醇药物新使用指南。     

抗体药物偶联物（ADC）药动学研究的认识

抗体药物偶联物（ADC）是由具有靶向特异性的单抗和具有高毒性的小分子结合而成的新药,与单抗和小分子药物相比,具有特异性高和毒性低的特征。由于这种特性,用于ADC的药动学（PK）研究的生物分析方法>的建立和选择具有挑战性。同时大分子抗体和小分子组分的药物,生物分析方法的组合对了解ADC的体外与体内过程,认识药物运送到作用部位和暴露反应关系十分重要。因此,对ADC的开发策略、新生物分析方法的开发、建立和验证,以及临床前和临床PK、PK/PD研究的问题的挑战和机遇必须有足够认识。就ADC的药动学研究的进展和难点予以介绍,以期与从事该类药物的研究者一起讨论和分析。     

高聚生在肿瘤临床治疗中的应用

本文总结了近100篇发表的研究论文，述评了高聚生在肿瘤临床治疗中的应用情况。高聚生属来源于金黄色葡萄球菌代谢产物中的超抗原。研究认为具有抑制和杀伤肿瘤，能明显的修复组织和细胞，升高白细胞，提高免疫功能等功效。其免疫学作用在于活化T细胞、自然杀伤细胞，增强吞噬细胞的吞噬作用和淋巴细胞杀伤活力，并能升高外周血中的白细胞，修复损伤的组织细胞，还能直接抑制肿瘤细胞的生长。它在肿瘤临床治疗中得到广泛应用，单独腔内灌注具有消除恶性胸腹水的显著作用，与化疗药物同时灌注，大大提高胸腹水消除率。它能提高放、化疗疗效，大大提高单独化疗和放疗的有效率。也能提高患者的免疫功能，减轻因放、化疗引起的胃肠道反应。因此其主要适应症为恶性肿瘤，白细胞减少，恶性胸腹水，以及具有降低放化疗引起的副反应和改善免疫功能的作用。     

新药研究开发中非临床研究的生物医学评价挑战

医药产业是发展快速的产业。近十年来，世界药品市场销售额以年均8％～10％的速度增长，2000年达3900亿美元。到2010年将达7600亿美元，年均增长达7．3％，远远高于GDP的增长速度。医药是高投入、高产出、高技术、高风险的行业。由于知识密集，技术标准高，准入门槛高，