以G-四螺旋为靶点的抗肿瘤药物研究进展

端粒酶的表达可见于大多数肿瘤细胞,而正常体细胞均无端粒酶的表达,表明端粒酶可能是一个很好的肿瘤治疗靶点.端粒末端DNA形成G-四螺旋,能阻止端粒酶发挥功能,抑制端粒酶活性,另外在一些癌基因的启动子区域也可形成G-四螺旋,控制癌基因.已经发现多种小分子化合物可以诱导和稳定G-四螺旋的结构.这些小分子化合物有强大的端粒酶活性抑制和诱导肿瘤细胞快速衰老的作用,靶向G-四螺旋提供了新颖的广谱的抗肿瘤治疗策略.     

酪氨酸激酶小分子抑制剂在肿瘤治疗中的研究

酪氨酸激酶的过度激活与肿瘤发生、发展、预后、转归密切相关.酪氨酸激酶激活可导致下游信号途径Ras-MAPK和PI3K-AKT的激活,最终抑制细胞凋亡,促进细胞生存.不同的酪氨酸激酶特异性抑制剂对不同的肿瘤具有特异性抑制作用.现综述此领域研究进展.     

THEORETICAL STUDY OF PODOPHYLLOTOXIN AND QUINOLONE ANALOGUES AS ANTITUMOR DRUGS

Podophyllotoxin is a natural substance with strong antitumor activity[1]. But due to its toxic side effects, structural modification is essential. It is believed that podophyllotoxin derivatives exert their antitumor activity by forming a stable covalent complex between DNA and type II DNA topoisomerase. This leads to inhibition of DNA catenation activity[2]. On the basis of our previous studies[3-6], we undertook quantum chemistry calculation and three- dimensional quantitative struct…     

自噬与肿瘤靶向治疗

自噬是细胞利用溶酶体降解自身大分子物质和受损的细胞器的生物学过程.这一过程与细胞生长、个体发育及多种疾病发生发展有着密切的联系。细胞自噬维持细胞稳态的作用,也影响肿瘤的发生和发展,成为肿瘤靶向治疗的潜在靶点。     

α干扰素增强骨肉瘤U2OS细胞对足叶乙甙的敏感性

目的探讨α干扰素对人骨肉瘤U20S细胞足叶乙甙敏感性的作用及其机制，为提高骨肉瘤化疗的敏感性探索新的治疗方法。方法应用MTT法测定IFNα和VPl6单用以及联用对U20S细胞的细胞毒作用；Hoeehst33258荧光染色检测药物对U20S细胞凋亡的影响；Westernblot法检测Caspase-3、8、9的表达和活化。结果IFNα在50U／ml、500U／ml、5000U／ml等剂量处理48h、72h、96h对U20S细胞无毒性作用，却明显增强了VPl6（2．5μg／m1）诱导的细胞毒作用；与单药组相比，IFNα（5000U／m1）与VPl6（2．5μg／m1）联用72h后U20S细胞出现更为明显的凋亡特征性形态变化；并且联合用药组的凋亡关键酶Caspase-3、8、9均发生明显断裂活化。结论IFNα能够增强VP16诱导的骨肉瘤U20S细胞毒作用和凋亡，且与Caspase级联活化有关，二者联合应用可能成为提高骨肉瘤化疗敏感性的有效途径。     

神经酰胺通过非p53途径诱导鼻咽癌细胞中p21WAF1的表达

[目的]探讨第二信使神经酰胺信号传导诱导鼻咽癌细胞p21^WAF1表达的机理。[方法]Western blot法检测p53,p21,Jun,NFкB基因表达,试剂盒检测SAPK/JNK的活性。[结果]在鼻咽癌CNE2细胞中阿霉素能刺激p53表达,不能上调p21^WAF1的表达,可见在CNE2细胞中p53为功能异常型,C2-神经酰胺处理CNE2细胞后,可见p53蛋白呈现下降趋势;而p21^WAF1蛋白在处理4、16小时时,p21^WAF1表达明显增高,但36小时后p21^WAF1恢复到基础水平,在6.25μmmol/L,12.5μmmol/L,25μmmol/L的C2-神经酰胺处理24小时后p21^WAF1上升,而50μmmol/L的C2-神经酰胺处理24小时后,p21^WAF1开始下降,C2-神经酰胺处理CNE2细胞2小时后,JNK的活性开始增加,6小时时保持激活状态,12小时时下降,c-Jun/AP1蛋白在神经酰胺处理后3小时开始明显增高,持续到12小时,24小时下降至基础水平;C2-神经酰胺对CNE2细胞中NFкB蛋白表达没有明显的变化。[结论]C2-神经酰胺在鼻咽癌细胞CNE2中,通过p53非依赖性途径诱导p21^WAF1的表达,神经酰胺激活JNK,从而激活AP-1因子,可能是其诱导p21^WAF1表达的机理。     

阿诺宁各组分的抗肿瘤活性和急性毒性比较研究

目的阿诺宁(Anuoning)是具有高抗癌活性的番荔枝内酯有效部位药物。对阿诺宁(A)及其主要成分(B)、非主要成分(C)3个组分进行抗肿瘤活性和急性毒性对比试验。方法用MTT法测定阿诺宁各组分对各种人癌细胞、正常细胞和耐药性(MDR)细胞的细胞毒作用,用小鼠肿瘤S180模型进行体内抗肿瘤试验。应用Bliss方法计算小鼠的半数致死量(LD50)。结果A、B、C在1×10-4～10.0μg/mL质量浓度时,对人癌细胞CNE2的IC50分别为3.1×10-4、4.3×10-3、0.19μg/mL;对Bel-7402细胞的IC50分别为0.078、0.043、0.39μg/mL;对KB细胞的IC50依次为0.46、0.24和1.26μg/mL;对MCF-7细胞的IC50分别为1.72、2.97、>10μg/mL;在上述质量浓度下对人体正常脐血管内皮细胞(ECV304)的IC50分别为0.39、0.27、0.99μg/mL。在10μg/mL质量浓度时,A、B、C组分对人体正常肝细胞(CLC)的平均生长抑制率均小于20%。A、B、C组分对多药耐药(MDR)细胞MCF-7/Adr的IC50分别为0.32、3.15、>10μg/mL,对KBV200细胞的IC50分别为0.027、0.72、0.83μg/mL。在体内试验中,A在30μg/kg,对小鼠肿瘤S180的3批实验的平均抑瘤率为(52.8±9.5)%(P<0.05～0.001);B在15、30和60μg/kg剂量时的平均抑瘤率依次为(40.1±5.7)%、(50.7±10.3)%、(61.9±3.7)%(P<0.05～0.001);C在45、90和180μg/kg剂量下的平均抑瘤率分别为(32.7±3.4)%、(33.5±0.6)%、(30.6±7.3)%(P<0.05～0.01)。对小鼠ip一次A、B、C的LD50及其95%可信限分别为1.38mg/kg和0.97～1.95mg/kg,0.39mg/kg和0.36～0.43mg/kg,2.39mg/kg和2.12～2.69mg/kg。结论A、B、C组分在体内外试验均显示不同程度的抗癌活性,其中A的抗肿瘤活性强,毒性较小。MDR细胞对A、B、C组分均不产生抗药性。     

二萜类化合物excisanin A诱导人结肠癌SW620细胞凋亡及机制研究

目的本文研究大萼香茶菜有效单体exc isan in A诱导人结肠癌SW 620细胞株凋亡及其分子机制。方法MTT法检测细胞增殖抑制作用,AnnexinV/PI双染法检测细胞早期凋亡率,W estern b lot法检测exc isan in A对PARP、caspase-3、caspase-9剪切片断的影响,及对MAPKs通路相关蛋白,包括p-ERK、ERK、p-JNK、JNK、p-p38、p38、c-Jun表达的影响。结果Excisanin A对结肠癌SW620细胞株生长具有明显的抑制作用,并呈浓度依赖性,其IC50值为8.22μmol.L-1。用8.71μmol.L-1excisanin A处理SW620细胞12、24、36 h,AnnexinV/PI双染检测细胞的早期凋亡,其凋亡率分别为17.2%、20.5%、13.8%,而对照组细胞的凋亡率仅为1.9%(P<0.05)。不同浓度的excisanin A作用于SW620细胞48h后,Western blot法检测发现PARP、caspase-3,caspase-9 3种蛋白均出现断裂片断,并随着浓度的增加断裂更明显。进一步研究发现,excisanin A处理SW620细胞后,JNK、p38的磷酸化水平明显升高,c-Jun的表达亦增高。结论Excisa-nin A具有明显的细胞毒作用,能诱导SW620细胞凋亡,JNK和p38途径的激活可能是其诱导凋亡的分子机制之一。