药物透过血脑屏障的3D-QSPR:H2受体拮抗剂的CoMFA和EVA分析

目的：药物透过血脑屏障是药代动力学的重要过程,H₂受体拮抗剂是作用于神经外周的抗溃疡药物,为避免该类药物透过血脑屏障损伤中枢神经,产生毒副作用,指导该类药物的设计与合成。方法和结果：选择了不依赖于实验参数的比较分子力场分析(CoMFA)方法和最近发展的本征值(EVA)方法,建立了有关的三维药代动力学性质(3D-QSPR)模型。CoMFA模型的统计参数为：交叉验证系数r²_cv=0.625,相关系数r2=0.893,F_3,17=47.270,标准偏差SE=0.254;EVA模型的统计参数为：交叉验证系数r²_cv=0.697,相关系数r²=0.922,F_3,17=67.766,标准偏差SE=0.203。结论：两种方法都能建立三维定量构效模型,EVA模型有更高的预测能力。     

新型二芳基三嗪类抗锥体虫病化合物的三维定量构效关系研究

目的 建立具有预测能力的新型二芳基三嗪类抗锥体虫病化合物三维定量构效关系（3D-QSAR）模型。方法 通过对具有抗锥体虫活性的二芳基三嗪类化合物库进行结构分析,利用比较分子场分析法（CoMFA）和比较分子相似性指数分析法（CoMSIA）,建立3D-QSAR模型。结果 模型具有较高q²（q_CoMFA²=0.697,q_CoMSIA²=0.561）和r²（r_CoMFA²=0.998,r_CoMSIA²=0.966）值,表明2组模型具有较高的拟和能力及预测能力。结论 建立的CoMFA和CoMSIA模型均具有良好的预测能力,为设计更高活性的新型二芳基三嗪类抗锥体虫病化合物提供了理论依据和研究方向。     

三维全息原子场作用矢量用于四氢-咪唑-苯二氮酮类抗艾滋病药物定量构效关系研究

目的对23个四氢-咪唑-苯二氮酮(TIBO)类抗艾滋病药物分子进行定量构效关系(QSAR)研究。方法采用本实验室新近提出的三维全息原子场作用矢量(3D-HoVAIF)表征TIBO类抗艾滋病药物分子结构。然后运用偏最小二乘回归(partial least square regression，PLS)建立3D-HoVAIF描述符与TIBO类抗艾滋病药物活性之间的QSAR模型。结果用此方法建模的复相关系数(r^2cum)、交互校验复相关系数(q^{2cum)和模型的标准偏差(SD)分别为r2cum=0.824，q2_cum=0.778与SD=0.56，均优于文献值。结论3D-HoVAIF能较好表征TIBO类抗艾滋病药物分子结构信息，因而能建立具有良好稳定性和预测能力的QSAR模型。}     

含双叔丁基苯基杂环化合物的三维定量构效关系研究

目的建立两环系环氧合酶-2抑制剂的三维定量构效关系,设计新型环氧合酶-2抑制剂。方法和结果通过与选定的模板(III-1)进行叠合,利用比较分子力场分析方法建立20个选择性环氧合酶-2抑制剂的三维定量构效关系。该模型的交叉验证系数R_CV²=0.718;传统相关系数R²=0.992,F=260.624,标准偏差S=0.072。结论所得的模型解释了已有的构效关系,并对同类化合物的预测能力较好,系数等势图影射的受体性质可指导新的抑制剂的设计。     

噻唑类衍生物二氢乳清酸脱氢酶抑制剂的三维定量构效关系研究

目的 应用三维定量构效关系（3D-QSAR）研究噻唑类衍生物结构的二氢乳清酸脱氢酶抑制活性,为该类药物的设计和筛选提供可靠的理论依据。方法 针对38个以噻唑为基本骨架的二氢乳清酸脱氢酶抑制剂,分别应用分子力场分析（CoMFA）和比较分子相似性指数分析（CoMSIA）2种经典的方法进行了三维定量构效关系（3D-QSAR）研究,建立相关模型,验证模型的预测能力,三维等势图分析噻唑类衍生物结构与活性的关系。结果 CoMFA模型的交叉验证系数q²为0.796,相关系数r²为0.978;CoMSIA模型的q²以及r²分别为0.721和0.976;2种模型对化合物的活性预测与实际值接近;三维等势图可以全面直观的分析化合物结构对其活性的影响。结论 该3D-QSAR模型三维等势图揭示了结构特征与抑制活性的关系,模型具有较好的预测能力和较强的稳定性,为进一步开发研究打下了较好的基础。     

噻唑-吡唑啉衍生物作为EGFR抑制剂的3D-QSAR和分子对接模型研究

目的 建立EGFR抑制剂结构和活性之间的关系模型,基于对分子活性产生影响的重要结构性因素的信息,设计新的抑制剂分子并预测其活性,为抑制剂分子的设计提供依据。方法 使用Discovery Studio 2019软件进行3D-QSAR的研究以及偏最小二乘的计算;利用Autodock进行分子对接;使用LigPlot研究二维相互作用。结果 模型具有较高的q²(0.521),和r²(r²_training=0.993,r²_test=0.916,r²_blind=0.940),表明模型具有较高的预测能力和拟合能力。结论 预测结果表明,新设计的化合物活性较高,为EGFR抑制剂分子的设计提供了参考。     

1-咪唑基苯并二氮杂类法呢基蛋白转移酶抑制剂的三维定量构效关系研究

目的建立法呢基蛋白转移酶抑制剂的三维定量构效关系,设计高效法呢基蛋白转移酶抑制剂.方法和结果利用比较分子力场分析方法(CoMFA)建立了32个法呢基蛋白转移酶抑制剂的三维定量构效关系,模型的交叉验证相关系数R²_CV=0.602,非交叉验证相关系数R²=0.958,标准偏差SE=0.270,F=124.5.结论此模型对设计和预测高活性结构类型的化合物有一定的可靠性.     

选择性环氧合酶-2抑制剂的三维定量构效研究

目的：建立环氧合酶-2选择性抑制剂的三维构效关系,设计新型的环氧合酶-2抑制剂。方法和结果：通过44个抑制剂与环氧合酶-2的对接确定分子的叠合模式,利用比较分子力场分析方法建立了44个选择性环氧合酶-2抑制剂的三维定量构效模型。模型的交叉验证系数R_CV²=0.709,传统相关系数R_CV²＝0.911,F_5,38＝75.66,标准偏差SE＝0.242。结论：利用DOCK和CoMFA相结合的方法提供了分子设计的新途径。     

HPLC法同时测定复方三维右旋泛酸钙糖浆中4中维生素的含量

目的 建立高效液相色谱(HPLC)法同时测定复方三维右旋泛酸钙糖浆中维生素B₁、维生素B₂、维生素B₆和烟酰胺的含量。方法 采用外标法进行测定,色谱柱为Thermo Betasil C₁₈ Analytical(4.6 mm×250 mm, 5 μm),流动相为乙腈-5 mmol·L^-1十二烷基硫酸钠（含0.05%甲酸）水溶液梯度洗脱,流速1.0 mL·min^-1,检测波长260 nm,柱温30 ℃。分别测定10批复方三维右旋泛酸钙糖浆。结果 维生素B₁、维生素B₂、维生素B₆、烟酰胺4种成分的线性范围分别为5.76~115.2 μg·mL^-1(r=0.999 9)、1.16~23.20 μg·mL^-1(r=0.999 9)、1.72~34.4 μg·mL^-1(r=0.999 6)和5.76~115.2 μg·mL^-1(r=0.999 9),平均加样回收率为96.2%~98.4%(RSD为2.14%~3.42%)。不同批次复方三维右旋泛酸钙糖浆中维生素B₁、维生素B₂、维生素B₆、烟酰胺含量范围分别为0.133 7~0.155 9、0.027 86~0.030 71、0.039 05~0.047 7、0.138 7~0.148 2 mg·g^-1。结论 该方法为完善复方三维右旋泛酸钙糖浆的质量标准和加强质量控制提供了新的方法和依据。     

苯并环庚并吡啶类法呢基蛋白转移酶抑制剂的三维定量构效关系的研究

目的建立苯并环庚并吡啶类法呢基蛋白转移酶(FPTase)抑制剂三维定量构效关系模型。方法和结果 利用比较分子力场分析方法对69个苯并环庚并吡啶类FPTase抑制剂建立了三维定量构效模型,模型的交叉验证系数R²=0.581,非交叉验证系数R²=0.968,SE=0.148,F=198.7。结论利用所获得CoMFA模型对10个FPTase抑制剂进行了活性预测,预测值与实测值相近,说明利用该模型进行新苯并环庚并吡啶类FPTase抑制剂分子设计有较好的可信度。     

1-咪唑基苯并二氮杂类法呢基蛋白转移酶抑制剂的三维定量构效关系研究

目的　建立法呢基蛋白转移酶抑制剂的三维定量构效关系 ,设计高效法呢基蛋白转移酶抑制剂。方法和结果　利用比较分子力场分析方法 (CoMFA)建立了 3 2个法呢基蛋白转移酶抑制剂的三维定量构效关系 ,模型的交叉验证相关系数R2 CV=0 60 2 ,非交叉验证相关系数R2 =0 95 8,标准偏差SE =0 2 70 ,F =12 4 5。结论　此模型对设计和预测高活性结构类型的化合物有一定的可靠性     

3D-QSAR study of 20 （S）-camptothecin analogs

AIM: To build up a quantitative structure-activity relationship (QSAR) model of 20 (S)-camptothecin (CPT) analogs for the prediction of the activity of new CPT analogs for drug design. METHODS: A training set of 43 structurally diverse CPT analogs which were inhibitors of topoisomerase I were used to construct a quantitative structure-activity relationship model with a comparative molecular field analysis (CoMFA). The QSAR model was optimized using partial least squares (PLS) analysis. A test set of 10 compounds was evaluated using the model. RESULTS: The CoMFA model was constructed successfully, and a good cross-validated correlation was obtained in which q(2) was 0.495. Then, the analysis of the non-cross-validated PLS model in which r(2) was 0.935 was built and permitted demonstrations of high predictability for the activities of the 10 CPT analogs in the test set selected in random. CONCLUSION: The CoMFA model indicated that bulky negative-charged group at position 9, 10 and 11 of CPT would increase activity, but excessively increasing bulky group at position 10 is adverse to inhibitory activity; substituents that occupy position 7 with the bulky positive group will enhance the inhibitive activity. The model can be used to design new CPT analogs and understand the mechanism of action.     

糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂三维构效关系研究

目的：研究三维构效关系,建立药效模型,为设计新型糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂提供指导。方法和结果：利用比较分子力场方法,建立了IIb/IIIa受体拮抗剂的三维定量构效模型。在比较分子力场分析中,利用拮抗剂晶体结构为模板,进行了多种分子叠合形式研究,建立了具有良好预测能力的三维定量构效关系模型,表征模型预测能力的交叉验证系数R_CV²＝0.834,传统相关系数R²＝0.988,F＝323.63,标准偏差SE（Standard Error of Estimate）＝0.135。结论：所得模型解释了已有的构效关系,系数等势图映射的受体性质与实验结果相一致,可以指导新的拮抗剂设计。     

Toward the quantitative prediction of T-cell epitopes: coMFA and coMSIA studies of peptides with affinity for the class I MHC molecule HLA-A*0201

A set of 102 peptides with affinity for the class I MHC HLA-A0201 molecule was subjected to three-dimensional quantitative structure-affinity relationship (3D QSAR) studies using comparative molecular field analysis (CoMFA) and comparative molecular similarity indices analysis (CoMSIA). A test set of 50 peptides was used to determine the predictive value of the models. The CoMFA models gave q(2) and r(2)pred below 0.5. The best CoMSIA model has q(2) = 0.542 and r(2)pred = 0.679, and includes hydrophobic, steric, and H-bond donor fields. The hydrophobic interactions play a dominant role in peptide-MHC molecule binding. CoMSIA coefficient contour maps were used to analyze the structural features of the peptides accounting for the affinity in terms of the three positively contributing physicochemical properties: local hydrophobicity, steric bulk and hydrogen-bond-donor ability.