抗菌药物研发进展

随着抗菌剂的广泛使用甚至滥用,细菌耐药性不断增加,已成为目前临床上最棘手的问题之一,因此尽快研发能够有效对付耐药菌感染的新型抗菌药物迫在眉睫。在简述抗生素发展史和分析当前研发新型抗菌药物紧迫性的基础上,本文主要从传统抗菌药物（如β-内酰胺类、喹诺酮类、四环素类、大环内酯类等）的结构修饰物和新作用靶点（如HFab1、蛋氨酰-tRNA合成酶、MurI、RFaE、WaaC等）抑制剂2个方面比较全面地综述了近年来抗菌药物的最新研发进展,并进一步指出寻找新作用靶点抑制剂和新作用机制药物可能是解决细菌耐药性的潜在途径。     

铜绿假单胞菌主动外排泵介导的多重抗生素耐药性

铜绿假单胞菌作为一种机会致病菌，对多种临床常用抗生素呈现明显的固有与获得性耐药。这种多重耐药性的形成机制在于该菌具有的多种能量依赖性的药物主动外排泵和低通透性外膜屏障协同作用所致。近10年对铜绿假单胞菌药物外排泵的研究已经颇为深入，本文对有关进展予以讨论。在铜绿假单胞菌已报道了6种属于“耐药-生节-分裂(RND)”类的药物外排泵系统，它们可在天然野生株表达或者由于基因突变而诱导表达，从而介导了对β-内酰胺类(包括β-内酰胺酶抑制剂)、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、大环内酯类及四环素类等的耐药性。这些外排泵中尤其以MexAB—OprM系统的作用底物范围最广，在耐药性形成中起主要作用。RND类外排泵系统也普遍存在于其它革兰氏阴性细菌。各外排泵通常由内膜转运体蛋白、内膜融合蛋白及外膜通道蛋白一起形成功能性转运复合体将药物排至胞外。药物外排泵常影响对灭活酶较稳定的抗菌药物。一些新抗菌药物如Linezolid(Oxa—zolidinoes类)、Telithromyein(Ketolides类)及Tigecycline(Glycyclines类)也是MexAB-OprM等RND类外排泵的作用底物，故这些药物抗革兰氏阳性细菌的活性较强。铜绿假单胞菌外排泵表达的调控机制多是在转录水平上受局部阻遏物或激活物的作用。这些局部调节子的基因突变能导致外排泵活性增强。并常见于应用抗生素或其它抗菌消毒制剂后从临床分离的或实验室筛选的多重耐药铜绿假单胞菌。这些耐药菌的形成再次说明合理限制抗菌药物应用的必要性。外排泵系统还与其它耐药机制如细菌的药物作用靶位改变或产生药物灭活酶等一起发挥明显的协同作用，使细菌的耐药程度进一步地增高。现已研制了针对铜绿假单胞菌等细菌的外排泵抑制剂。应用外排泵抑制剂可阻断药物外排泵这一耐药机制，以维护或提高抗菌药物的抗菌活性。如外排泵抑制剂在体外和动物感染模型均被证实明显增强了氟喹诺酮类对铜绿假单胞菌敏感株和耐药株的抗菌活性，并降低了耐药菌的发生率。外排泵抑制剂尚处于临床前的基础实验研制阶段。     

噁唑烷酮类抗菌药物的研究

噁唑烷酮类化合物是新一代全合成的抗菌药物，有着全新的结构和独特的作用机制。此类药物可阻止细菌蛋白质的早期合成反应，与其他蛋白质合成抑制剂类抗菌药物无交叉耐药性，体内外对许多临床耐药菌有强烈的抗菌活性。本文主要介绍口恶唑烷酮类作用机制、体内外抗菌活性及药效方面的研究情况。     

喹诺酮类抗菌药的作用机制及耐药机制研究进展

喹诺酮类抗菌药是目前仅次于头孢菌素类药物的第二大类抗感染化疗药物,广泛用于治疗细菌感染引起的系统性疾病.但近10余年来细菌耐药性迅速增加,已引起人们的严重关切.本文描述了喹喏酮类药物的演变,靶酶的结构和功能,抗菌作用机制,讨论了细菌对喹喏酮类药物敏感性降低的三种耐药机制.其中,靶酶介导的耐药性(通过靶酶突变减弱喹诺酮类药物与靶酶的相互作用)是临床最常见和最重要的耐药机制.质粒介导的耐药性是指编码蛋白质的染色体外成分干扰喹诺酮类药物-酶相互作用、改变药物的代谢或增加喹诺酮类药物的外排.染色体介导的耐药性是指孔蛋白的低表达或细胞外排泵的过度表达导致喹诺酮类药物的细胞浓度降低.文章最后对喹诺酮类药物与靶酶的相互作用以及靶酶突变如何产生耐药性进行了讨论.总之,这些最新研究成果对构建可有效对付耐药株的新一代喹诺酮类药物具有重要的指导意义,也为拓宽这类药物在临床上的使用带来了新的希望.     

哇诺酮类抗菌药的作用机制及细菌耐药性的研究进展

喹诺酮类抗菌药具有抗菌谱广,作用机制独特,药物动力学性能好以及口服和非肠道给药均有效等特点,在临床上广泛应用于各种感染的治疗.但是随着此类药物的使用,其耐药性亦不断增长,并已迅速发展至十分严重的程度.耐药性的大量出现与广泛传播会给人们的健康造成很大的危害,给临床治疗带来很大困难,甚至造成治疗失败,目前已引起了普遍重视.因此,深入研究喹诺酮类药物的作用机制,耐药机制,进而探索解决其耐药性的方法,开发新型喹诺酮类药物和具有抑制喹诺酮细菌耐药性的新药,以遏制或减缓此类药物细菌耐药性的发展已迫在眉睫.本文对近年来关于喹诺酮类抗菌药物的作用机制、耐药机制以及克服耐药性的对策等项的研究作一综述.     

帕珠沙星注射剂（小针、输液、粉针）

药理毒理 本品为第三代喹诺酮类抗菌药，作用机理为DNA拓朴异构酶抑制剂，使细菌的DNA无法形成超螺旋结构，导致细菌细胞无法分裂和增殖而死亡，体内抗菌活性研究表明，本品对金黄色葡萄球菌、甲氧西林耐药株、肺炎链球菌、大肠杆菌、肺炎村菌粘质沙雷氏菌和绿脓杆菌等MIC50为、     

喹诺酮类抗菌药的作用机制及细菌耐药性的研究进展

喹诺酮类抗菌药具有抗菌谱广，作用机制独特，药物动力学性能好以及口服和非肠道给药均有效等特点，在临床上广泛应用于各种感染的治疗。但是随着此类药物的使用，其耐药性亦不断增长，并已迅速发展至十分严重的程度。耐药性的大量出现与广泛传播会给人们的健康造成很大的危害，给临床治疗带来很大困难，甚至造成治疗失败，目前已引起了普遍重视。因此，深入研究喹诺酮类药物的作用机制，耐药机制，进而探索解决其耐药性的方法，开发新型喹诺酮类药物和具有抑制喹诺酮细菌耐药性的新药，以遏制或减缓此类药物细菌耐药性的发展已迫在眉睫。本文对近年来关于喹诺酮类抗菌药物的作用机制、耐药机制以及克服耐药性的对策等项的研究作一综述。     

抗多重耐药菌药物的研究进展

细菌通过不断地进化与变异,对抗菌药物产生耐受性,即细菌耐药性。近年来随着抗菌药物的过度使用甚至滥用,越来越多的细菌从药物敏感菌逐步发展为耐受多种抗菌药物的超级细菌,由此给临床治疗带来巨大威胁。因此,研发抗多重耐药(multidrug-resistant, MDR)细菌感染的药物,尤其是化学结构和作用机制全新的新型抗菌药物迫在眉睫。本文简要综述2010年后上市或进入临床的抗多重耐药菌药物特别是β-内酰胺类抗生素、四环素类抗生素、糖肽类抗生素、大环内酯类抗生素、喹诺酮类抗菌药物和噁唑烷酮类抗菌药物的研究进展,以期为抗多重耐药菌药物的研究提供参考。     

喹诺酮类抗菌药奈诺沙星

尽管喹诺酮类抗菌药在治疗多种细菌感染中得到了广泛应用,但其不合理使用导致的细菌（尤其是肺炎链球菌和流感嗜血杆菌）耐药性已日渐成为严重的临床问题。研究显示,大多数耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）对现有的喹诺酮类药物均有耐药性,故新型强效的喹诺酮类抗菌药的研发从未中止。     

莫西沙星的药理学特点及临床应用

莫西沙星(moxifloxacin,MXFX)是由德国Bayer公司研制的第四代氟喹诺酮类广谱抗菌药物,为DNA拓扑异构酶抑制剂。莫西沙星抗菌活性强、抗菌谱广、不易产生耐药并对常见耐药菌有效、半衰期长、不良反应少等诸多优点。随着临床的应用,其疗效越来越被肯定。本文主要对其药理学特点及临床应用作了简述。     

志贺菌属外排泵AcrAB-TolC及其调控基因突变与氟喹诺酮耐药性的关系

目的 探讨临床分离耐氟喹诺酮志贺菌外排泵Acr AB-Tol C基因及其调控基因mar OR、acr R、sox S突变与耐药性的关系。方法 使用K-B纸片扩散法筛选临床耐药菌,测定加入泵抑制剂羰基氢氯苯腙(CCCP)后萘啶酸、左氧氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、诺氟沙星的最低抑菌浓度(MIC)的变化,PCR扩增外排泵基因acr A、acr B及其调控基因mar OR、acr R、sox S并测序。结果 159株志贺菌中共筛选出11株氟喹诺酮耐药菌株;加入质子泵抑制剂后2株耐药菌株对氟喹诺酮类抗菌药的MIC下降;7株耐药菌对氟喹诺酮类抗菌药的MIC不变;2株耐药菌对氟喹诺酮类抗菌药的MIC上升。基因测序发现氟喹诺酮耐药菌株外排泵Acr AB-Tol C调控基因mar OR第36、37、38、39位存在CATT碱基缺失。结论 泵抑制剂可部分抑制外排泵的活性。mar OR突变可能与志贺菌对氟喹诺酮类抗菌药耐药有关。     

新抗菌靶点肽去甲酰基酶抑制剂的研究进展

综述新抗菌靶点肽去甲酰基酶在细菌蛋白合成中的作用、三维结构及其抑制剂的设计、发现与开发和耐药菌的产生。随着细菌耐药性的广泛发生以及多药耐药菌的出现,临床上急需对耐药菌有效的新型抗菌药,而寻找新型抗菌靶点为抗耐药菌药物的研究提供了新思路。     

我院抗菌药物消耗量统计与细菌耐药率分析

目的了解我院菌药物的使用状况及细菌耐药率的变化趋势,为临床合理使用抗菌药物提供依据。方法利用DDD数分析方法对我院2002年~2004年抗菌药物消耗量进行统计,并对同期细菌培养分离结果和药敏试验中各类抗菌药物的耐药率进行比较分析。结果2002年~2004年我院抗菌药物DDD s年平均增长率为6.51%,头孢菌素类、青霉素类、喹诺酮类和大环内酯类占抗菌药物DDD s78%以上,DDD s排序上升较快的是β-内酰胺?β-内酰胺酶抑制剂复合药和硝基咪唑类;3480株致病菌中敏感菌株1868株,占53.67%,耐药菌株1612株,占46.32%;耐药率较高的分别是青霉素类、大环内酯类、头孢菌素类和喹诺酮类,耐药率上升较快的是抗真菌药、β-内酰胺?β-内酰胺酶抑制剂复合药和喹诺酮类。结论抗菌治疗应参照药敏结果,结合临床疗效合理选用抗菌药物,控制抗菌药物用量,防止或减缓细菌耐药性产生。     

新型非喹诺酮类细菌IIA型拓扑异构酶抑制剂抗菌药物研究进展

自1962年第一代喹诺酮类药物萘啶酮酸发明以来,成百上千种可分为四代的喹诺酮衍生物已经被成功合成,并且细菌IIA型拓扑异构酶(DNA旋转酶和拓扑异构酶IV)已经被确认为该类抗菌药物的作用靶点。先前研究表明：细菌DNA复制过程对菌体生长与存活至关重要,而这一过程需要DNA旋转酶和拓扑异构酶IV的共同作用。在过去50多年中,喹诺酮类药物的广泛使用也说明这一药物作用靶点在临床治疗上的重要性;但是由于对喹诺酮类药物不恰当的使用乃至滥用,导致细菌耐药性的逐步上升,为确保这一行之有效的抗菌药物作用靶点继续发挥其良好的治疗效果,研发作用于该靶点的非喹诺酮类抗菌药物来克服现有的喹诺酮耐药迫在眉睫。     

氟喹诺酮类药物的耐药性研究

氟喹诺酮(FQNs)类药物为广谱、强效抗菌剂,对包括金黄色葡萄球菌在内革兰氏阳性菌和包括铜绿假单胞菌在内的革兰氏阴性菌显示良好的活性,因而在临床上被广泛用于感染性疾病的治疗.然而近年来随着FQNs类药物在临床上的广泛使用,细菌对此类药物的耐药性成蔓延趋势,耐药的细菌种类不断增多,耐药的程度也趋加重,耐药菌株的感染治疗成为一个全球性的问题[1].故有必要对FQNs类药物耐药机制有所了解,以便采取相应对策防止耐药性的蔓延.     

噁唑烷酮类抗菌药物研究进展

抗生素的广泛使用使得细菌的耐药性问题日益严重,新型抗耐药菌药物的研究已成为抗菌药物研究的主要方向。其中,全合成的噁唑烷酮类抗菌药物利奈噁唑酮已成功上市,并取得了良好的临床治疗效果,这促使了对该类化合物更为深入的研究。本文对噁唑烷酮类抗菌剂的作用机制、耐药机制、结构修饰进行综述,并着重介绍了近年来具有优良抗菌活性的噁唑烷酮类潜在药物。     

喹诺酮类药物及细菌对其耐药性机制研究进展

本文从喹诺酮类抗菌药物的结构、进入细菌体内的方式及喹诺酮类药物的作用机理进行简明阐述.针对喹诺酮类药物的广泛使用而导致的细菌对喹诺酮类药物的耐药性逐渐增加的原因入手,阐述了细菌对喹诺酮类药物耐药性--从染色体突变到质粒介导的喹诺酮类耐药性的几种分子机制及研究进展,为研究新型喹诺酮类抗菌药物提供依据.     

耐喹诺酮类药物革兰阴性菌的适应性研究

随着广谱高效喹诺酮类药物的过度应用，革兰阴性菌对喹诺酮类药物的耐药率逐年上升，已严重威胁到人类健康。革兰阴性菌对喹诺酮类药物的抗性是通过耐药基因突变或者获得外源抗性基因实现的。耐药性的维持通常会对细菌造成一定的适应性代价，表现为细菌生长速率、毒性和传播的减弱，但耐药菌可通过补偿突变缓解适应性代价，甚至增强耐药菌适应性，严重阻遏临床疗效。而且耐药菌株的适应性增强，导致细菌即使在缺乏抗菌剂使用的条件下，其耐药率也增加，导致无法通过减少抗菌剂的使用减弱菌株耐药率。所以本文分别对革兰阴性菌的染色体和PMQR基因介导的耐喹诺酮药物的机制对其适应性变化的影响进行综述，并对耐药菌适应性的研究方法进行总结，以期为耐喹诺酮类药物革兰阴性菌的新型治疗方案、相关的肠道致病菌抑制剂的开发和未来与之相关的研究提供一定参考。     

产超广谱β-内酰胺酶细菌耐药性监测分析

目的掌握临床常见产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）细菌耐药性现状及变迁,为临床合理用药提供依据。方法药物敏感性试验多数采用分析仪检测,少数采用K-B法,对产超广谱β-内酰胺酶细菌耐药性进行分析。结果3年间,产ESBLs大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌总检出率分别为48．3％和45．5％,呈逐年增长趋势;其对氨基糖苷类、喹诺酮类、多数头孢菌素类等的耐药率高于非产ESBLs株,呈多重耐药,对碳青霉烯类和酶抑制剂类较敏感。结论应加强产ESBLs细菌耐药性监测,及时掌握耐药性的变迁,合理应用抗菌药物,控制细菌耐药性的进一步产生和蔓延。     

氟喹诺酮类杂化物的抗菌应用前景

目的 探讨氟喹诺酮类杂化物的抗菌及抗耐药的研究进展。方法 检索PubMed（检索时限为2010年1月至2023年4月）、中国知网及万方数据库（检索时限为2019年1月至2023年4月）有关氟喹诺酮类杂化物抗菌及抗耐药的相关研究,汇总并分析氟喹诺酮类化合物的关键成药性信息,以及氟喹诺酮类杂化物杂化设计和抗菌活性。结果 采用标准化合成新型抗菌药的杂化策略,基于氟喹诺酮类独特的构效关系,以氟喹诺酮母核为基础,对各位点进行化学结构修饰而成的杂化物可发挥抗菌效果,特别是对多重耐药细菌菌株的抑制作用明显。杂化策略往往通过增加膜的通透性、减少细菌细胞外排、抑制蛋白合成等来提高抗菌活性,并延缓耐药性形成。氟喹诺酮类可与喹诺酮类、噁唑烷酮类、四环素类、氨基苷类、阿奇霉素、磺胺类、噁二唑、甲氧苄啶、利福霉素、异烟肼等抗菌药物发生杂化,也可与腺嘌呤核苷三磷酸竞争性抑制剂、苯并咪唑、黄酮类、1,2,4-苯三唑、糖、靛红等非抗菌药物进行杂化。结论 大多数氟喹诺酮类杂化物仍处于临床试验阶段,为对抗细菌耐药性和开发新型抗菌药物提供了选择,成药潜力可观。