黄酮及其衍生物的高效合成和抗肿瘤活性

目的设计合成一系列黄酮衍生物,并考察其抗肿瘤活性,并发现1种高效合成黄酮的新方法。方法以2,46,-三羟基苯乙酮为原料,选择性甲基化、酯化、Baker-Venkataraman重排成β-二酮,进而三氟甲磺酸三甲基硅酯催化β-二酮环合合成5个黄酮;以白杨素为母体,经烷基化反应、Man-nich反应合成了一系列白杨素衍生物。采用MTT[3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazo-lium bromide]法测试部分目标化合物对脑胶质瘤细胞(C6)和人肝癌细胞(HepG2)的抑制活性。结果与结论合成了17个化合物,其中3个为新化合物。其结构经过核磁共振氢谱、质谱确认;4个目标化合物的体外抗肿瘤活性明显强于白杨素。     

1-苯基-1-苯并呋喃/噻吩甲烯基环烷烃衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

目的：设计合成1-苯基-1-苯并呋喃/噻吩甲烯基环烷烃衍生物,测定其体外抗肿瘤活性。方法以甲氧基取代的2-羟基苯甲醛或苯乙酮（4a~4c）为起始原料,经缩合、Mcmurry偶联反应得到目标化合物2a~2c;以2-羟基-4-甲氧基苯甲醛或苯乙酮（6a~6b）为起始原料,经酯化、重排、水解、缩合、Mcmurry偶联反应得到目标化合物3a~3b;采用四氮唑盐（ MTT）法测定对人白血病细胞活性。结果共合成5个衍生物,其结构均经核磁共振氢谱、碳谱和高分辨质谱确证;其中衍生物3a~3b的体外抗人白血病CEM细胞活性与先导物1相当,但低于考布他汀A-4（ CA-4）。结论采用苯并噻吩环取代先导物的B环能保持化合物的体外抗肿瘤活性。     

广东紫珠中黄酮碳苷的分离与结构鉴定及初步体外抗炎活性研究

利用AB-8大孔树脂、Sephadex LH-20、C18及硅胶等柱色谱法分离纯化了广东紫珠的抗炎活性部位。根据理化性质和波谱方法(1H NMR、13C NMR、HMBC、ESI-MS等)鉴定化合物的结构。结果从中分离鉴定了5个黄酮碳苷化合物,分别为5,7,3’,4’-四羟基-8-C-β-D-葡萄糖黄酮碳苷(Ⅰ)、5,7,3’,4’-四羟基-6-C-[α-L-鼠李糖-(1→2)]-β-D-葡萄糖黄酮碳苷(Ⅱ)、5,7,3’,4v-四羟基-8-甲氧基-6-C-β-D-葡萄糖黄酮碳苷(Ⅲ)、5,4’-二羟基-6,7-二甲氧基-8-C-[β-D-木糖-(1→2)]-β-D-葡萄糖黄酮碳苷(Ⅳ)及5,4’-二羟基-6,7-二甲氧基-8-C-β-D-葡萄糖黄酮碳苷(Ⅴ)。化合物Ⅰ为首次从该植物中分离得到,其余4个化合物均为首次从紫珠属植物中分离得到。考察了5个化合物的抗环氧合酶-2活性,结果化合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ均显示较强的体外抗炎活性。     

4-苯磺酰氧基-苯并口恶唑酮衍生物的合成及其抗炎镇痛作用

目的合成天然产物4-取代苯并口恶唑酮衍生物并对其抗炎镇痛活性进行初步评价。方法以2-氨基间苯二酚为原料,与三光气缩合制得4-羟基-苯并口恶唑酮;以2-取代苯酚为起始物,经取代、重排、氧化反应得到取代苯磺酰氯,取代磺酰氯与4-羟基-苯并口恶唑酮反应制得4-苯磺酰氧基-苯并口恶唑酮酯类化合物。采用二甲苯致小鼠耳肿胀法和小鼠醋酸扭体法测定目标化合物的抗炎及镇痛活性。结果与结论共合成了11个目标化合物,其中10个化合物未见文献报道,目标化合物的结构经ESI-MS、1H-NMR、13C-NMR谱确证;活性实验结果显示,化合物5g具有一定的抗炎活性,化合物5a、5d、5j具有较好的镇痛活性。     

天然产物4-O-β-D-葡萄糖-苯并噁唑酮及 4-取代苯并噁唑酮衍生物的合成与活性研究

目的 设计合成天然产物4-O-β-D-葡萄糖-苯并噁唑酮及4-取代苯并噁唑酮类衍生物,并对其抗炎活性、抗乙肝病毒活性进行初步的评价。方法 以2-氨基-间苯二酚为原料,与固体三光气缩合制得4-羟基-苯并噁唑酮,再与溴代糖经过糖苷化反应制得4-取代苯并噁唑酮糖苷类化合物;4-羟基-苯并噁唑酮与酰氯及磺酰氯反应制得4-取代苯并噁唑酮酯类化合物。采用二甲苯致小鼠耳肿胀法测定目标化合物的抗炎活性;采用MTT法测定抗乙肝病毒活性。结果与结论 共合成了10个目标化合物,其中9个化合物未见文献报道,其结构经IR、ESI-MS、¹H-NMR谱确证;活性测试表明,化合物2d、4a、4b具有较好的抗炎活性,化合物2c具有一定的抗乙肝病毒活性。     

5-甲基-7,4’-二羟基异黄酮水溶性衍生物的合成及其抗缺氧活性

目的5-甲基-7,4’-二羟基异黄酮水溶性衍生物的合成及其抗缺氧活性的比较。方法三氟化硼-乙醚催化的“一锅法”工艺制备母体化合物1,并通过甲基化和磺化反应合成衍生物2～4,常压耐缺氧试验评价其活性。结果化合物3和4水溶性强,且抗缺氧作用等价于母体化合物。结论新合成的水溶性化合物3和4具有明显的抗缺氧活性。     

对羟基苯乙酮衍生物的合成及其调节血脂活性研究

目的设计合成一系列对羟基苯乙酮衍生物,并测定其体内调节血脂活性。方法α-溴代对羟基苯乙酮分子中的溴原子被不同亲核试剂取代得到目标化合物A1～A4;α-溴代对羟基苯乙酮经Delepine反应、酰化反应得到目标化合物A5～A8;化合物A5～A7经氢氧化钠水解得到目标化合物A9～A11;1-叔丁氧基哌嗪与新戊酰氯缩合后,经三氟乙酸脱保护,再与α-溴代对羟基苯乙酮反应生成目标化合物A12。以对羟基苯乙酮、辛伐他汀、吉非罗齐为阳性对照药物,考察所合成化合物的调节血脂活性。结果与结论共合成了12个化合物,其中8个化合物为未见文献报道的新化合物,其结构经1H-NMR、MS谱确证。活性测试结果表明,化合物A5、A8的活性与阳性药相当,具有显著的同时降低低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯的活性,并且具有一定的升高高密度脂蛋白胆固醇的作用。     

2-氯喹啉-3-甲醛缩氨基胍衍生物的合成及其抗炎活性研究

目的设计合成具有抗炎活性的2-氯喹啉-3-甲醛缩氨基胍类化合物。方法以6-羟基-3,4-二氢-2-喹啉酮为原料,与氯苄进行亲核取代反应得到中间体6-取代苄氧基-3,4-二氢-2-喹啉酮,该中间体经VilsmeierHaack反应得到2-氯-6-苄氧基-喹啉-3-醛类化合物,最后与氨基胍碳酸盐反应得到目标化合物;采用二甲苯诱导小鼠耳肿胀实验测定目标化合物的抗炎活性。结果与结论共合成了13个化合物,其中5个是未见报道的新化合物,其结构均经MS、IR、~1H-NMR和~(13)C-NMR谱确证。活性评价结果显示,该系列化合物均具有较好的抗炎活性。其中,化合物5a活性最好,在100 mg·kg~(-1)剂量下,腹腔注射给药时抑制率达到94.01%,优于阳性对照药布洛芬(39.56%)。     

3,4-二氢吡咯[1,2-a]吡嗪-1-酮衍生物的合成及抗炎镇痛作用

目的研究(2H)-2-环己基-3,4-二氢吡咯[1,2-a]吡嗪-1-酮衍生物抗炎镇痛作用的构效关系。方法以2-吡咯甲酸甲酯为原料,经取代、环合,制备(2H)-2-环己基-3,4-二氢吡咯[1,2-a]吡嗪-1-酮(3);通过Friedel-Crafts酰基化反应,制得其6-酰基衍生物4a~4j。用小鼠测试了所合成化合物的抗炎和镇痛活性。结果与结论合成了10个未见文献报道的新化合物4a~4j,其结构经MS1、H-NMR分析确证。抗炎镇痛试验表明,有些化合物具有明显的抗炎和/或镇痛作用,其中化合物4d的活性与对照药布洛芬相当。     

4-甲基-(3'S, 4'S)-凯林硫代内酯衍生物的合成及其体外抗血小板聚集活性研究

目的设计并合成凯林硫代内酯衍生物,并测定其体外血小板聚集抑制活性。方法以7-羟基-4-甲基香豆素为原料,经亲核取代、克莱森重排、硫化反应、sharpless不对称羟基化、酯化反应制备目标化合物5a~5h;采用微量反应板酶标仪比浊法评价目标化合物的抗血小板聚集活性。结果合成了8个新化合物,其结构经1H-NMR、13C-NMR及MS确证。活性测试结果表明,化合物5h、5b的活性强于阳性对照药奥扎格雷钠,具有抗血小板聚集活性。结论 4-甲基-(3'S,4'S)-凯林硫代内酯衍生物具有良好的抗血小板聚集活性,值得进一步研究。     

NO供体黄酮类化合物的合成及其生物活性研究

目的设计合成一系列NO供体黄酮类化合物,考察其药理活性.方法以单羟基取代黄酮为母体,使羟基与NO供体片段相连,得到NO供体型黄酮衍生物.结果与讨论目标化合物的组成、结构经红外光谱、质谱和核磁共振氢谱确认,其抗炎活性不及相应的羟基黄酮化合物.     

4-[(5-甲基-2-芳基噁唑-4-基)甲氧基]-芳亚甲(苄)基取代的杂环类化合物的设计、合成与生物活性

目的 设计合成具有 PPARγ激动剂活性的4-[(5-甲基-2-芳基噁唑-4-基)甲氧基]-芳亚甲(苄)基取代的杂环类化合物。方法 以丁二酮单肟为原料，经与（取代）苯甲醛环合、氯化得到氯甲基噁唑衍生物，再与对羟基苯甲醛或香兰醛缩合，最后与各种杂环进行Knoevenagel反应得到目标化合物。结果 合成了12个未见文献报道的新化合物，并利用元素分析、IR和¹H-NMR确证了结构。结论 化合物13和16初步活性试验显示与PPARγ具有一定的结合活性，但是其抑制率均略小于50%，表明其IC₅₀值可能略大于10 umol·L^-1。     

Unsymmetrische Bischromonylbenzole aus Formylflavonen

Unsymmetrical Bichromonyl Benzene Derivatives from Formyl Flavones New flavones (4b–f/6) with formyl functions in the 3-, 4′-, 6- and 4′,6-positions are synthesized from bromomethyl or dibromomethyl flavone derivatives (3a–e) with methylflavones (2a–e) as starting compounds. The formyl flavones are suitable synthetic tools for the production of unsymmetrically substituted bischromonyl benzene derivatives of the chalcone (8) , flavanone (9) and flavone (10) typ being prepared in this way for the first time.     

Inhibition of nitric oxide production from lipopolysaccharide-treated RAW 264.7 cells by synthetic flavones: Structure-activity relationship and action mechanism

Recent investigations have shown that certain flavonoids, especially flavone derivatives, inhibit nitric oxide (NO) production by inducible NO synthase (iNOS) in macrophages, which contribute their anti-inflammatory action. For the purpose of finding the optimized chemical structures of flavonoids that inhibit NO production, various A- and B-ring substituted flavones were synthesized and evaluated for their inhibitory activity using lipopolysaccharide-treated RAW 264.7 cells. It was found that the optimal chemical structures were A-ring 5,7-dihydroxyflavones having the B-ring 2',3'-dihydroxy or 3',4'-dihydroxy or 3',4'-hydroxy/methoxy (methoxy/hydroxy) groups. These structurally optimized compounds were revealed to be down-regulators of iNOS induction, but not direct iNOS inhibitors. Of these derivatives that were evaluated, 2',3',5,7-tetrahydroxyflavone and 3',4',5,7-tetrahydroxyflavone (luteolin) showed the strongest inhibition. The IC50 values for these compounds were 19.7 and 17.1 microM, respectively. Therefore, these compounds may have a potential as new anti-inflammatory agents.     

Non-carboxylic analogues of naproxen: design, synthesis, and pharmacological evaluation of some 1,3,4-oxadiazole/thiadiazole and 1,2,4-triazole derivatives

A series of substituted 1,3,4-oxadiazole (2-7 and 14-19), 1,2,4-triazole (20-25), and 1,3,4-thiadiazole (26-31) derivatives of naproxen have been synthesized by cyclization of 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propanoic acid hydrazide 1 and N(1)[2-(6-methoxy-2-naphthyl) propanoyl]-N(4)-alkyl/aryl-thiosemicarbazides (8-13) under various reaction conditions. All the compounds were screened for their anti-inflammatory activity by carrageenan-induced rat paw edema test method. Compounds showing high anti-inflammatory activity were also tested for their analgesic, ulcerogenic, and lipid peroxidation. Few of the synthesized compounds showed significant anti-inflammatory and analgesic activities along with reduced ulcerogenic effect and lipid peroxidation.     

Synthesis, anti-inflammatory and analgesic activity of some new 4(3H)-quinazolinone derivatives

4(3H)-quinazolinone and pyrazole derivatives have been shown to have analgesic and anti-inflammatory properties. In this study, 14 new 3-methyl-4(3H)quinazolinone derivatives bearing 2-[1'-phenyl-3'-(substituted-phenyl)-2'-propenylidene]hydrazino or 2[5'-(substituted phenyl)-3'-phenyl-2'-pyrazolin-1'-yl] groups have been synthesized with the aim of obtaining new analgesic and anti-inflammatory leads. The structures were elucidated by means of UV, IR, 1H-NMR, 13C-NMR, mass spectroscopy, and elemental analysis data. The anti-inflammatory activities of the synthesized compounds were determined by carrageenan-induced hind paw edema test in mice. All the compounds showed statistically significant effects. For analgesic activity assessment, p-benzoquinone-induced writhing test was applied in mice. The results obtained were in accordance with the anti-inflammatory activity tests.     

Experimental validation and docking studies of flavone derivatives on aldose reductase involved in diabetic retinopathy, neuropathy, and nephropathy

The enzyme aldoreductase which plays an important role in pathogenesis of diabetic retinopathy, neuropathy, and nephropathy was purified from bovine lens, and its inhibitory activity was studied with the synthesized flavone derivatives 1-(2-hydroxyphenyl)ethanone as the starting material. Experimental study revealed that 2-chloroflavone shows less inhibitory activity of 60?C70% than other flavones used in the study. To validate experimental results computationally, docking studies of new flavone derivatives synthesized were performed with the enzyme aldose reductase, and the results indicate that 3-iodo, 4-methyl, 5-chloroflavone and 2-chloroflavone bind with higher and lesser affinities. Docking studies with site directed mutagenesis of Val47Ile, Tyr48His, Pro121Phe, Trp219Tyr, Cys298Ala, Leu300Pro, Ser302Arg, and Cys303Asp of the enzyme altered the inhibition activity of aldose reductase. The regression value (R ²) of 0.81 between the docking scores of the known inhibitors and the experimental logIC₅₀ indicates the reliability of the docking studies. Biological activity and carcinogenic properties predict that 3-iodo, 4-methyl, 5-chloroflavone is the best flavone inhibitor against aldose reductase.     

新型乙酰胆碱酯酶抑制剂5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶类化合物的设计、合成与生物活性研究

目的 寻找作为乙酰胆碱酯酶抑制剂的具有新化学结构类型的化合物。方法 采用分子对接的虚拟筛选方法寻找新型乙酰胆碱酯酶抑制剂，设计了10个5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶类化合物。以芳醛、硫脲等为起始原料，通过Biginelli反应生成二氢嘧啶类化合物，再与氯代苯乙酮作用经Hantzsch环合反应制得目标化合物，其结构经红外光谱、质谱、核磁共振氢谱和碳谱确证。采用Ellman方法进行体外抑制乙酰胆碱酯酶活性测试。 结果 合成了10个5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶类化合物，体外抑制乙酰胆碱酯酶活性测试结果显示，所有目标化合物均具有乙酰胆碱酯酶抑制活性，其中3个目标化合物在10 μmol.L^-1时抑制活性均超过50%。结论5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶类化合物是潜在的乙酰胆碱酯酶抑制剂。将计算机辅助药物分子设计、有机合成和生物活性测试相结合是发现和设计新型乙酰胆碱酯酶抑制剂的有效途径。