盐酸度洛西汀的合成

以2-乙酰噻吩、N-甲基苄胺和多聚甲醛为原料,经Mannich反应、硼氢化钠还原、与1-氟萘经O-烷基化反应制得(±)-N-苄基-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺,脱苄基后经L-二苯甲酰酒石酸拆分得到( )-(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺-L-二苯甲酰酒石酸盐,用氢氧化钠游离后与盐酸成盐得到盐酸度洛西汀,总收率为13.5%。     

5-三氟甲基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺的合成

3,5-二硝基三氟甲苯(2)与氟化四甲铵进行氟代反应,所得单氟中间体再与4-甲基-1H-咪唑进行取代反应得到5-三氟甲基-3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-硝基苯(3),然后在Pd/C催化下氢化还原制得抗肿瘤药尼罗替尼的中间体5-三氟甲基-3-(4-甲基-1H-眯唑-1-基)-苯胺(1),总收率约50％(以2计).     

依折麦布的合成

对氟苯甲醛经Wittig反应和水解反应得到(Z)-5-(4-氟苯基)-4-戊烯酸(3),与(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮(4)缩合、N-[4-(苄氧基)苯亚甲基]-4-氟苯胺(6)加成后,在N,O-双(三甲基硅烷基)乙酰胺和氟化四正丁铵三水合物的作用下环合,经Shi氧化得到(3R,4S)-4-[4-(苄氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[[(2S,3R)-3-(4-氟苯基)-2-环氧基]甲基]-2-氮杂环丁酮(10),再经二苯联硒开环、钯炭催化氢化得到胆固醇吸收抑制剂依折麦布,总收率约7％,(S)-羟基de值大于99％.     

HPLC测定盐酸西那卡塞有关物质

目的建立高效液相色谱法测定盐酸西那卡塞有关物质。方法采用Waters C18色谱柱(250 mm×4.6 mm,5μm),以乙腈-10 mmol·L?1磷酸二氢钾(用2 mol·L?1氢氧化钾调p H值至6.5)为流动相进行梯度洗脱,流速为1.0 m L·min?1,检测波长为210 nm。结果各杂质与主峰之间的分离度良好。4个已知杂质:R-1-(1-萘基)乙胺(Imp1)浓度在0.228 6~4.572μg·m L?1内与峰面积呈良好的线性关系,r为1.000;3-(三氟甲基)苯丙醇(Imp2)浓度在0.239 6~4.791μg·m L?1内与峰面积呈良好的线性关系,r为1.000;3-(3-(三氟甲基)苯基)丙基甲磺酸酯(Imp3)浓度在0.274 1~5.481μg·m L?1内与峰面积呈良好的线性关系,r为1.000;R-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)丙基-1-胺(Imp4)浓度在0.102 9~2.059μg·m L??内与峰面积呈良好的线性关系,r为0.999 8;Imp1、Imp2、Imp3和Imp4加样回收率的平均值分别为99.3%,98.9%,99.0%和100.4%;RSD分别为1.8%,2.9%,1.7%和1.7%。结论本方法简便、准确可靠,适用于盐酸西那卡塞中有关物质的控制。     

(3R,5S,6E)-7-(4-对氟苯硫基-6,7,8-三氟喹啉-3-基)-3,5-二羟基庚烯酸钙有关物质的合成

为加强对降血脂候选药物(3R,5S,6E)-7-(4-对氟苯硫基-6,7,8-三氟喹啉-3-基)-3,5-二羟基庚烯酸钙(2)的质量控制,合成了可能存在于药品中的5个有关物质:(3R,6E)-7-(4-对氟苯硫基-6,7,8-三氟喹啉-3-基)-3-羟基-5-氧代庚烯酸(3)、(3R,5S,6E)-7-(4-对氟苯亚磺酰基-6,7,8-三氟喹啉-3-基)-3,5-二羟基庚烯酸(4)、(3R,5S,6Z)-7-(4-对氟苯硫基-6,7,8-三氟喹啉-3-基)-3,5-二羟基庚烯酸(5)、(3R,5R,6E)-7-(4-对氟苯硫基-6,7,8-三氟喹啉-3-基)-3,5-二羟基庚烯酸(6),以及(3R*,5S*,6E)-7-(4-对氟苯硫基-6,7,8-三氟喹啉-3-基)-3,5-二羟基庚烯酸(7).     

尼罗替尼的合成

5-溴-3-三氟甲基苯胺和4-甲基-1H-咪唑在碳酸铯和碘化亚铜作用下缩合,得到3-三氟甲基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺(4).另用3-氨基-4-甲基苯甲酸乙酯(5)与氨腈成胍6,6与3-二甲胺基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮环合得4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸乙酯(8),8经叔丁氧羰摹保护、水解,再与4经酰胺化、脱保护后得到尼罗替尼,总收率40%(以5计).     

CFC-222的体内外活性

CFC-222即 7-([1α,5α,6β]-6氨基1甲基-3氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基)-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧-1,8-萘啶-3-羧酸三水盐酸盐,是一种具广谱抗菌活性的新氟喹诺酮类药物.     

药品行政保护品种介绍——心血管系统药物(三)(续二)

普伐他丁钠通用名:普伐他丁钠(pravastatin sodium),商品名:美百乐镇(Mevalotin)片剂.化学名:[+]-(3R,5R)-3,5-二羟基-7{(1S,2S,6S,8S,8 α R)-6-羟基-2-甲基-8[(S)-2-甲基丁酰氧基]-1,2,6,7,8,8 α-六氢-1-萘基}庚酸钠.     

瑞舒伐他汀钙有关物质的合成

为控制瑞舒伐他汀钙的质量,制备了瑞舒伐他汀钙的5个有关物质：[(3R,5S,E)-7-[4-(4-氟苯基)-2-[[2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[N-甲基(甲基磺酰胺基)]嘧啶-5-基]-2-羟基乙基]-N-甲基磺酰胺基]-6-异丙基嘧啶-5-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸酯]钙盐(有关物质A)、[(3R,5S,E)-7-[4-(4-氟苯基)-2-[[(E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[N-甲基(甲基磺酰胺基)]嘧啶-5-基]乙烯基]-N-甲基磺酰胺基]-6-异丙基嘧啶-5-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸酯]钙盐(有关物质B)、N-[4-(4-氟苯基)-5-[(E)-2-[(2R,4R)-4-羟基-6-氧代四氢-2H-吡喃-2-基]乙烯基]-6-异丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲磺酰胺(有关物质C)、N-[(R)-8-氟-6-[(2S,4R)-4-羟基-6-氧代四氢-2H-吡喃-2-基]-4-异丙基-5,6-二氢苯并[h]-喹唑啉-2-基]-N-甲基甲磺酰胺(有关物质D)、N-[(S)-8-氟-6-[(2S,4R)-4-羟基-6-氧代四氢-2H-吡喃-2...     

(2R,3S)-2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉盐酸盐的合成

对甲氧基苯甲醛(3)和2-氨基乙醇进行还原胺化反应得2-(4-甲氧基苄胺基)乙醇(4),4和乙醛酸经成环反应得2-羟基-4-对甲氧基苄基吗啉-3-酮(5),5和三氟乙酐反应得6后与(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇(7)缩合,再经结晶诱导不对称转化、格氏反应、氢化脱保护及成盐反应制得阿瑞吡坦关键中间体(2R,3S)-2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉盐酸盐,总收率约18%(以3计)。