苯氧丙胺类化合物的合成与抑酸活性的研究

目的:合成H2受体阻滞剂罗沙替丁乙酸酯盐酸盐;设计合成具有抑酸活性的苯氧丙胺类化合物,并考察其体外抑酸活性.方法:以间羟基苯甲醛为起始原料,经Leukart、酰化、SN2取代反应得罗沙替丁乙酸酯盐酸盐;以中间体N-{3-[3-(1-哌啶甲基)苯氧]丙基}氯乙酰胺为原料,在强碱性条件下,选取3个伯胺,经胺解得到3个苯氧丙胺类化合物.测定离体豚鼠胃粘膜胃酸分泌量,考察苯氧丙胺类化合物的抑酸活性.结果:合成了罗沙替丁乙酸酯盐酸盐,以间羟基苯甲醛计,4步反应总收率为28.8%;经核磁和质谱,确证了3个苯氧丙胺类化合物(Z1,Z2,Z3)化学结构.初步药理筛选实验表明,化合物Z1和Z2表现出较高的抑制胃酸分泌百分率.结论:合成反应条件温和,原料价廉易得,适合工业化生产.     

注射用盐酸罗沙替丁醋酸酯细菌内毒素检查法的研究

目的:建立注射用盐酸罗沙替丁醋酸酯细菌内毒素检查法。方法:参照中国药典2010年版二部附录XI E进行实验和结果判断。结果:注射用盐酸罗沙替丁醋酸酯细菌内毒素检查法检测限值定为每1mg注射用盐酸罗沙替丁醋酸酯中含内毒素的量应小于4EU。结论:可用细菌内毒素检查法来检测注射用盐酸罗沙替丁醋酸酯中的细菌内毒素的量。     

盐酸罗沙替丁乙酸酯的合成

间羟基苯甲醛和哌啶缩合得到的3-(1-哌啶甲基)苯酚,与3-氯丙胺在DMF中于90～95℃直接缩合制得3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙胺,再依次和氯乙酰氯和乙酸钾经缩合反应得到抗溃疡药盐酸罗沙替丁乙酸酯,总收率59%.     

左旋沙丁胺醇的合成工艺改进及有关物质研究

目的借助HPLC对左旋沙丁胺醇合成过程中的主要中间体、有关物质和终产品进行检测,建立HPLC检测方法,优化左旋沙丁胺醇的合成工艺。方法以水杨醛为起始原料,经傅克反应、选择性还原醛羰基、丙叉基保护、叔丁胺氨解、酮羰基还原、脱保护和成盐等步骤得到沙丁胺醇。针对特定路线,制备了5种可能的有关物质。并在此基础上以化合物7为前体,经L-(+)-酒石酸拆分得到左旋沙丁胺醇。结果目标产物结构经MS和~1H-NMR确证。反应总收率为42.1%(以水杨醛计),终产品纯度达到99.4%,拆分收率为34.7%(以化合物7计)。结论本文建立了沙丁胺醇合成过程中涉及的主要中间体、有关物质和终产品的HPLC检测方法,可以有效监控产品质量。反应路线原料易得,操作简便,适合工业化生产。该研究将为该药的一致性评价奠定研究基础。     

博舒替尼合成新方法

目的研究博舒替尼合成新方法。方法用取代的邻氨基苯甲酸酯和3-二甲氨基丙烯腈合成了关键中间体4-(3-氯丙氧基)-2-(2-氰基乙烯基氨基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯。结果与结论以香草醛为起始原料,经10步反应合成博舒替尼,总收率为35.5%(以香草醛计),终产品HPLC含量为99.9%。该路线操作简便,适合大量制备。     

伊立替康原料药中有关物质的合成

目的合成伊立替康原料药中的两种有关物质。方法 7-乙基-N-氧化喜树碱以喜树碱为起始原料经自由基乙基化反应、N-氧化反应制得;10-(4-哌啶基哌啶)甲酰氧基喜树碱以10-羟基喜树碱为起始原料与4-硝基苯基甲酰氯酯发生酯化反应,再与4-哌啶基哌啶发生胺解反应制得。结果与结论合成了伊立替康原料药质量标准中提及的两种有关物质,其化学结构经1H-NMR、质谱确证,质量分数经HPLC检测在99%以上,可作为伊立替康原料药质量控制的对照品。     

厄洛替尼的合成工艺改进

目的研究和优化厄洛替尼的合成工艺。方法以3,4-二羟基苯甲酸乙酯和2-氯乙基甲醚为起始原料,经O-烷基化、硝化、还原、环合、卤代和N-烷基化6步反应制得厄洛替尼。结果总收率为56.8%(以3,4-二羟基苯甲酸乙酯计),纯度大于99%(HPLC法)。结论该合成路线工艺稳定、环境污染小、成本低,有利于工业化生产。     

依则替米贝的合成工艺改进

目的改进降血脂药依则替米贝的合成工艺。方法以对羟基苯甲醛为起始原料,经羟基保护、缩合、环合3步反应制得中间体trans-1-(4-氟苯基)-3-(2-氯甲基)-4-(4-苄氧基苯基)-2-氮杂环丁酮(4);以对氟扁桃酸为起始原料,经还原、溴代、羟基保护3步反应得到中间体(R)-α-三甲基硅氧基-4-氟苯基溴乙烷(7);中间体4和7经偶联反应得到目标产物依则替米贝。结果与结论中间体和目标物的结构经质谱、核磁共振氢谱确证,总收率为3.4%(以对羟基苯甲醛计)。新合成路线起始原料价格低廉、操作简便、收率高、反应条件温和,适合工业化生产。     

盐酸阿替卡因的简便合成方法

目的合成盐酸阿替卡因,寻找操作方便、反应路线短且成本低的工艺路线.方法以巯基乙酸甲酯和2-甲基丙烯腈为起始原料,经环合、氧化、重排、酰化、氨化共5步反应合成盐酸阿替卡因,其中环合、氧化、重排3步反应采用一勺烩的工艺.结果成功地合成了盐酸阿替卡因,总收率为17%.结论改进后的合成路线与文献报道的合成路线相比,反应步骤简化.     

巴多昔芬的合成工艺及其晶型A的制备研究

目的改进巴多昔芬的合成工艺并制备晶型A。方法以对苄氧基溴代苯丙酮为起始原料,经Bischler吲哚成环制得母核;以对羟基苯甲醇为起始原料,经缩合、氯代两步反应制得侧链;母核与侧链经缩合、氢解、成盐、转晶得到晶型A。结果与结论目标化合物的结构经1H-NMR、MS、IR谱等确证,晶型经X-RD衍射确证。新合成路线操作简便,反应条件温和,适合工业化生产,总收率为38.7%。HPLC法检测纯度达99.88%,单个杂质含量小于千分之一,符合中国药典标准。