反式-八氢-1H-吲哚-2-羧酸苄酯盐酸盐的合成

环己酮与丙烯腈经Micheal加成环合得3,4,5,6,7,8-六氢喹啉-2(1H)-酮,经甲酸/甲酸钠还原、氯代、选择性脱氯、重排后得反式-八氢-1H-吲哚-2-羧酸,再经苄基化、手性分离和成盐反应得到4个反式-八氢-1H-吲哚-2-羧酸苄酯盐酸盐。     

2-（6-氯胡椒基）-3-[4-（2,6-二氯苄氧基）苯基]丙酸的合成

对羟基苯甲醛和2,6-二氯苄氯经O-烃化、Knoevenagel缩合、还原、C-烃化、水解脱羧反应得到具抗菌活性的2-(6-氯胡椒基)3-[4-(2,6-二氯苄氧基)苯基]丙酸.其中O-烃化在K2CO3作用下室温反应;Knoevenagel反应以三乙胺为催化剂、乙醇为溶剂,方便地获得中间体(Z)-3-[4-(2,6-二氯苄氧基)苯基]-2-氰基丙烯酸乙酯;还原反应中的原料和NaBH4为1:1摩尔量投料;总收率约65%(以对羟基苯甲醛计).     

N-芳酰基取代的二氢吲哚-3-乙酸类衍生物的设计、合成与体外降糖活性研究

目的:设计、合成N-芳酰基取代的二氢吲哚-3-乙酸类衍生物,并评价其体外降糖活性。方法:以吲哚衍生物2-[5-(苄氧基)-1-(4-氯苯甲酰基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]乙酸(GY3)为先导化合物,以4-苯甲氧基苯肼盐酸盐及4-氧戊酸甲酯为原料,经Fischer吲哚环合、还原、酰胺化及水解等4步反应得到8种N-芳酰基(3-羟基苯甲酰基、3-氰基苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、4-甲磺酰基苯甲酰基、4-乙酰胺基苯甲酰基、3-乙酰氨基苯甲酰基、异烟酰基、吡啶-2-甲酰基)取代的二氢吲哚-3-乙酸类衍生物。采用人肝癌细胞HepG2测试目标化合物的体外促葡萄糖消耗活性。结果:共合成8个N-芳酰基取代的二氢吲哚-3-乙酸类目标化合物,其结构均经质谱、核磁共振氢谱及碳谱确证。在1.0μmol/L条件下,所合成化合物在HepG2细胞上的促葡萄糖消耗百分率为5.4%～9.1%,其中,2-[(2R,3S)-5-苄氧基-2-甲基-1-(4-甲磺酰基苯甲酰基)-2,3-二氢-吲哚-3-基]乙酸的降糖活性最好,其促葡萄糖消耗百分率为(9.10±1.81)%,与阳性对照药物二甲双胍接近[(10.58±1.68)%],但仍弱于先导化合物GY3[(12.15±0.78)%]。结论:二氢吲哚类化合物的N-芳酰基芳环上引入不同吸电子取代基团,如氰基、硝基、甲磺酰基等,其降糖活性不同程度下降,且弱于卤素取代基的GY3。     

1-(6-氯-3,4-亚甲二氧基苄基)-2-羧基-5-(2,6-二氯苄氧基)吲哚的合成工艺改进

目的寻找脂肪酸缩合酶Ⅲ(FabH)抑制剂1-(6-氯-3,4-亚甲-二氧基苄基)-2羧基-5-(2,6-二氯苄氧基)吲哚的新合成路线。方法以对乙酰氨基苯酚为起始原料,制备4-(2,6-二氯苄氧基)苯胺,用经典的Fischer吲哚合成法制备吲哚片断,随后引入6-氯-3,4-亚甲二氧基苄基,最后酯水解得到目标化合物。结果与结论目标化合物经1H-NMR1、3C-NMR和MS确证,中间体经1H-NMR确证。该路线成本低,操作简单可行,总收率14.2%,可顺利得到目标化合物。     

新型吲哚类胆固醇酯转运蛋白抑制剂的设计、合成及生物活性研究

目的设计并合成一系列以吲哚为母核的新型小分子胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂,并初步评价其体外抑制活性。方法以实验室前期获得的化合物Ⅰ为先导化合物,主要对其吲哚母环的2,3,5位进行修饰改造。以吲哚-2-羧酸乙酯衍生物为原料,通过还原、氧化、还原胺化、取代、Suzuki偶联、亲核取代反应制备得到8个目标化合物;以吲哚或吲哚-2-羧酸乙酯为原料,经Vilsmeier反应在3位引入醛基,再经过还原胺化、取代、Suzuki偶联、亲核取代得到7个目标化合物;进一步通过对2位酯基水解或经还原、烷基化得到另外2个目标化合物。采用BODIPY-CE荧光分析法,以anacetrapib为阳性对照药,测试目标化合物体外对CETP的抑制活性。结果与结论合成了17个未见报道的新化合物,结构经~1H-NM R、M S、~(13)C-NM R谱确证;活性测试表明该类化合物具有中等强度的CETP抑制活性,其中化合物10h的活性较先导化合物有接近10倍的提高,为今后该类化合物的结构优化提供了重要指导。     

1-(5-取代糠基)吲哚啉-2-酮衍生物的合成和初步抗肿瘤活性

为了寻找具有较好抗肿瘤活性的新型吲哚啉-2-酮类化合物，本研究以5-甲酰基-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯与5位不同取代的吲哚啉-2-酮(2a～2d)为原料，首先经缩合得3-吡咯亚甲基-吲哚啉-2-酮(3a～3d)，再经N烃化反应得到1-(5-甲酰基糠基)-3-(吡咯亚甲基)-吲哚啉-2-酮(4a～4d)，然后与吲哚啉-2-酮缩合得到以5-亚甲基糠基连接的双吲哚啉-2-酮化合物(5a～5d)。所合成的12个新型吲哚啉-2-酮类化合物的结构经核磁共振谱、质谱和元素分析确认。采用四氮唑盐(MTT)还原法测试所合成化合物的体外抗肿瘤活性，结果表明所合成的化合物均有一定的抗肿瘤作用，其中6个化合物对SPC-A1肺癌肿瘤株体外抑制活性优于舒尼替尼，特别是化合物5a～5d， IC₅₀值均小于5 μmol·L^-1，值得作为抗肿瘤药物先导化合物。     

5-苄氧基吲哚-3-乙腈的合成

5-苄氧基吲哚经Me2NH/HCHO进行氨甲基化得到5-苄氧基-3-二甲胺基甲基吲哚,与Me2SO4成季铵盐后经NaCN进行氰基取代制得5-苄氧基吲哚-3-乙腈,总收率63%.     

3-取代2-吲哚酮类化合物的合成与抗肿瘤活性研究

目的寻找新的具有血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶抑制活性的3-取代2-吲哚酮类化合物。方法以2-吲哚酮为原料，利用缩合反应合成目标化合物，并进行体外初步药效学评价。结果设计并合成了5种化合物，其中4种为首次发现，体外初步药效学研究表明，所合成的化合物均具有抑制S-180肿瘤细胞生长的活性，其中化合物Ⅱ活性最强。结论3-取代2-吲哚酮类化合物具有抑制S-180肿瘤细胞生长的活性，化合物中吲哚环平面与相应的芳环平面之间处于垂直状态时活性较强。     

3-取代吲哚酮类化合物的合成及抗肿瘤活性

目的设计合成具有抗肿瘤活性的3-取代吲哚-2-酮类化合物,并对其抗肿瘤活性进行评价.方法以吲哚酮和苯甲醛衍生物在微波辐射条件下进行缩合反应制得目标化合物,用人肝癌HepG2细胞进行抗肿瘤活性检测.结果合成了8个化合物,其中6个未见报道.其结构均经1H-NMR、IR及ESI-MS确证.结论初步抗肿瘤活性测试结果显示化合物Ⅱe、Ⅱg有较强的活性(IC50值分别为1.4μmol·L-1和1.2μmol·L-1,小于阳性对照药5-Fu).微波辐射技术用于3-取代吲哚酮的合成,能大幅度缩短反应时间,提高收率.     

1,1,2-三甲基-1H-苯并[e]吲哚的制备

目的合成1,1,2-三甲基-1H-苯并[e]吲哚。方法由2-萘胺经重氮化反应、还原反应制得2-萘肼,再与甲基异丙基酮经费歇尔吲哚合成反应制得目标化合物。结果与结论经熔点测定及1H-NMR分析确证目标化合物结构,总收率为26.4%。     

3-取代-5-氟-1-2-二氢-3H-吲哚-2-酮类化合物的合成及抗肿瘤活性

5-溴-1H-吲哚经氰基取代、Vilsmeier-Haack反应、水解、缩合制得3-[(Z)-(5-氟-1,2-二氢-2-氧代-3H-亚吲哚基)甲基]-1H-吲哚-5-甲酸,再和相应的胺类化合物反应制得10个3-取代-5-氟-1,2-二氢-3H-吲哚-2-酮类化合物.以舒尼替尼为阳性对照,用MTT法测试目标化合物对人乳腺上皮细胞HMEC的体外抑制活性,其中1c、1f、1g和1h在浓度为10 μmol/L时,对HMEC的抑制活性优丁舒尼替尼.进一步测试1c和1e对SGC7901、A549、HL-60、SK-BR-3、HCT116肿瘤细胞株的抗增殖活性.结果表明,1c和1e对白血病细胞株HL-60的抗增殖活性优丁舒尼替尼.     

Synthesis of novel N-benzyl substituted piperidine amides of 1H-indole-5-carboxylic acid as potential inhibitors of cholinesterases

A series of novel N-benzyl substituted amides of 1H-indole-5-carboxylic acid were synthesized and evaluated for their ability to inhibit acetylcholinesterase (AChE) and butyrylcholinesterase (BuChE). The target compounds (6b-6e) displayed moderate potency to inhibit BuChE. One of the compounds tested, i.e., 1-benzylpiperidine amide of 1H-indole-5-carboxylic acid (6a) was a weak, non-selective inhibitor for both enzymes. The highest inhibitory activity towards BuChE (30.06% [10 microM]) was determined for compound (6c) which is 1-(3-chloro)benzylpiperidine amide of 1H-indole-5-carboxylic acid.     

2,4,5-三芳基-1H-吡唑-3(2H)-酮类化合物的合成与生物活性评价

目的 设计合成2,4,5-三芳基-1H-吡唑-3(2H)-酮类化合物,并研究其对ALK5信号通路、COX-1和COX-2信号通路的抑制活性,以期发现新型的ALK5或COX抑制剂。方法 关键中间体3-氧代-2,3-芳基丙酸甲酯（6）可以由两种方法制备：一是由芳基醛（1）与芳基乙酸甲酯（2）Aldol缩合后经Swern氧化的方法得到;二是通过芳基酰氯（5）与芳基乙酸甲酯的钠盐（4）直接缩合得到。化合物6与4-腈基苯肼（7）缩合得到4-（3,4-二芳基-5-氧代吡唑啉-1-基]）苯腈（8）,将化合物8的腈基水解为酰氨得到化合物（9）。应用基于细胞的TGF-Smad2检测评价化合物的ALK5抑制活性; 采用化学发光法测试化合物对COX1和COX2的抑制活性;采用MTT法检测化合物的细胞毒性。结果与结论 本文所合成的化合物和中间体均为新化合物,所有目标化合物和大部分中间体的结构经过了核磁与质谱的确证,其中目标化合物18个。多个化合物显示具有很好的对ALK5信号通路、COX信号通路的抑制活性,并且细胞毒性较小。     

链霉菌JXJ-402产生的抗生素JXJ-402-1的研究

在筛选微生物来源抗生素的过程中，从500余株链霉菌中发现十余株抗真菌阳性菌株，其中JXJ-402菌株显示出较强的抗稻瘟病菌活性。从该菌株固体发酵粗提取物中分离纯化到化合物JXJ-402-1。经^13C-NMR数据分析，确定其化学结构与文献报道的尼日利亚菌素（nigericin）结构一致。生物学活性研究发现，化合物JXJ-402-1具有抗稻瘟病菌、赤星病菌、白念珠菌、藤黄微球菌和枯草芽孢杆菌等真菌和细菌活性，其中抗稻瘟病菌和赤星病菌活性未见文献报道。     

苯氧茚酮类衍生物的合成和乙酰胆碱酯酶抑制活性

目的设计、合成新型的AchE抑制剂。方法在K₂CO₃和乙腈存在下，将2-溴-5,6-二甲氧基-1-茚酮与多种胺烷基苯酚缩合得到一系列苯氧茚酮类衍生物，并采用改进的Ellman方法研究它们的体外AchE和BchE抑制活性。结果合成了16个未见文献报道的化合物8a～p，结构经IR，¹H NMR，MS及元素分析确证。初步体外AchE，BchE抑制活性试验表明，绝大部分化合物都显示出良好的抑制AchE活性，其中8h的IC₅₀为50.0 nmol·L^-1，与石杉碱甲相近(IC₅₀＝53.0 nmol·L^-1)；而所有化合物基本都无BchE抑制活性。结论该类衍生物具有较强的AchE抑制活性，有进一步研究的价值。     

Synthesis and antifungal activities of N-aryl-4-phenyl-3-(4-phenoxyphenyl)butanamides

Various N-aryl-4-phenyl-3-(4-phenoxyphenyl)butanamides (2 and 3) were tested for fungicidal activities against Pyricularia oryzae, Rhizoctonia solani, Botrytis cinerea, Phytophthora infestans, Puccinia recondita, and Erysiphe graminis in vivo. Butanamides (2 and 3a) that have an electron withdrawing group (Cl, F) attached to the meta position of the phenyl ring showed good to excellent activities against Pyricularia oryzae, Puccinia recondita, and Erysiphe graminis in high concentration while those that have a strong electron withdrawing group (CN, NO2) or electron donating group (OCH3, CH3) attached to the meta position did not show good activities against all test fungi at 250 mg L-1. The antifungal activities of the compounds synthesized were compared with reference compounds such as Tricyclazole, Moncozeb, and Benomyl.     

A new alkaloid from Chaetomium globosum

A new alkaloid, methyl 6-(isoprenyl)-1H-indole-3-carboxylate (1), was isolated from the solid culture broth of fungus Chaetomium globosum, together with five known compounds, including N-acetyl-L-tryptophan (2), xylariol B (3), 5-(methoxymethyl)-1H-pyrrole-2-carbaldehyde (4), ergosterol (5) and ergosta-4,6,8(14),22-tetraen-3-one (6). Their chemical structures were elucidated by spectroscopic data (UV, IR, HRESIMS, and NMR). In addition, it is the first report of compounds 2 and 3 from the fungus Chaetomium globosum.     

1-苯胺基-5H-哒嗪并[4,5-b]吲哚类化合物的合成及体外抗肿瘤活性

目的设计并合成1-苯胺基-5H-哒嗪并[4,5-b]吲哚类化合物,评价其体外抗肿瘤活性。方法以5-乙酰氧基-6-溴-2-溴甲基-1-环丙基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯为起始原料,经8～9步反应合成目标化合物;采用MTT法,测定了目标化合物对肿瘤细胞株Bel-7402和HT-1080的抑制活性。结果与结论合成了12个新化合物,其结构经1H-NMR和MS确证;多个化合物显示出良好的抗肿瘤活性,化合物10a和10d活性突出,对肿瘤细胞株Bel-7402和HT-1080的抑制活性分别是阳性对照药gefitinib的4倍和5倍,值得进一步研究。     

1,3,5-三取代吡唑类ALK5抑制剂的合成与生物评价研究

目的 设计合成1,3,5-三取代吡唑类化合物,并研究其对ALK5所介导的TGFβ信号通路的抑制活性,以期发现新型ALK5抑制剂。方法 先以取代的苯甲醛和4-乙酰苯甲腈为原料,合成取代的查儿酮,再与芳基肼或芳基肼盐酸盐反应生成1,3,5-三取代吡唑啉,然后氧化脱氢得到相应的1,3,5-三取代吡唑类化合物,最后对官能团做适当的变换,得到目标化合物。应用基于细胞的TGF-Smad2 检测评价了化合物的ALK5抑制活性。结果与结论 合成目标化合物29个,其结构均经过了核磁与质谱的确证,其中化合物6c显示有较好的ALK5抑制活性。