抗心律失常药作用机制研究进展

抗心律失常药作用机制研究进展吴跃进（广东医学院药理教研室，湛江５２４０２３）心律失常的产生与持续是心肌电活动紊乱的结果，而电活动则是离子通过离子通道跨膜流动形成的。抗心律失常药主要通过影响心肌电活动而发挥作用，因而以离子通道作为抗心律失常药物作用的靶...     

离子通道,抗心律失常药及其开发前景

讨论了离子通道及共与心律失常的关系，介绍了近年来抗心律失常药开发研究的状况。提出：由于心律失常是多种因素引起的，故抗心律失常药应对多种郭 道阻断，有效地防治严重心律失常，并克服单纯阻断Ｉｋ．ｒ的Ⅲ类药的弊端。     

胺碘酮的临床应用

胺碘酮 (Ａｍｉｏｄａｒｏｎｅ，Ａ)的药理作用复杂 ,除对钾通道有阻滞外 ,对多种离子通道均有阻滞作用 ,而发挥作用又非简单地模拟几种离子通道作用的结合 ,因此 ,它是多通道阻滞剂 ,多通道阻滞剂似比单通道阻滞剂为好。Ａ抗心律失常作用涉及Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ类抗心律失常药的全部电生理特性 ,故不是纯Ⅲ类抗心律失常药物。Ａ是多靶点药物 ,多靶点药物优于单靶点药物。Ａ作为一种广谱抗心律失常药 ,对心功能不良者心律失常的治疗较Ⅰ类抗心律失常药有着无以伦比的安全性 ,尤其是作为顽固性、恶性室性心律失常的首选药 ,其疗效已得到公认。现今又…     

甲状腺素与心肌离子通道关系及抗心律失常药的开发

综述甲状腺素与心肌离子通道关系,包括其对心肌细胞Ｎａ＾＋、Ｋ＾＋、Ｃａ＾２＋通道的动力学影响,提示,甲状腺素急性给药对离子通道的调控通过作用于细胞核外机制,慢性给药是通过作用于细胞核内受体蛋白,增加ＤＮＡ的转录。指出阻断多种离子通道应成为开发抗心律失常药的主要方向,简介抗心律失常药的开发近况。     

二乙酰关附甲素抗实验性心律失常的作用

采用４种动物实验性心律失常模型，观察了二乙酰关附甲素（关附乙素，ＤＧＦＡ）的抗心律失常作用。结果表明，ＤＧＦＡ能显著对抗乌头碱诱发的大鼠室性早搏、室性心动过速和室性纤颤；明显对抗氯化钙诱发的大鼠室颤和氯仿诱发的小鼠室颤；明显对抗大鼠结扎左冠状动脉所致心律失常，减少室性早搏的发生次数，延迟首次室性早搏的出现时间，降低室生心动过速的发生率。其作用机制可能主要与其阻滞心肌细胞的Ｎａ＋、Ｃａ２＋通道有关。     

Ⅲ类抗心律失常药研究进展

介绍了目前处于研究开发中的Ⅲ类抗心律失常药以及它们所作用的离子通道；讨论了该类药物发展趋势。     

病变心脏中的易损基质及多离子通道损害为抗心律失常药的新靶点

心血管疾病主要死因是致命性心律失常,对它的治疗仍是一个问题。当前I类及Ⅲ类药均不推荐用于控制室性心律失常,由于药效差及增加死亡率,对病变心脏有毒性、梗死心脏中非梗死区（NIZ）中形成易损基质（VS）,如去甲肾上腺素耗竭,SOD活性降低,心肌肥大,APD延长及QT离散度增加等。慢性给左甲状腺素可形成心肌肥大及加重缺血／再灌注性心律失常,此模型有VS的特点。离子通道的病变类型在先天性LQTS与后天性心脏病中有明显的不同。先天性LQTS是单一离子通道的改变。我们发现在HERG中一个新突变－提前终止密码,使QT延长。而后天性心脏病的心肌肥大是多离子通道病变而非性。后天性心脏病中离子通道病变是继发于VS病变对脂质膜的影响。VS及多离子通道的病变可作为药物治疗病变心脏心律失常的新靶点。     

离子通道磷酸化,心律失常和新药的靶点

心律失常是心脏猝死的主要因素,心肌离子通道病变是导致心律失常发生的主要机制。对Na 、K 、Ca2 通道,肌浆网钙调控系统,钠钙交换体过磷酸化等心肌离子通道病的主要分子生物学基础进行阐述,为寻找新型抗心律失常药物提供新的靶点。     

心律失常,离子通道病及新药发现

严重致死性心律失常的发生，均由于心肌肌膜上或肌浆网上的离子通道病变。抗心律失常药的研究不成功，防治致死性室性快速性心律失常的大型临床试验（CAST，及SWORD）失败，是由于对心肌离子通道病的认识不够。膜上hERG、MINK及SCN5A遗传基因突变使功能减低形成长QT征（LQTS），或增强功能突变（hERG，KvLQT1）形成短QT征（SQTS），或肌浆网中hRyR2突变出现CPVT，均有致死性心律失常的危险。甲状腺素致心肌肥大的心肌病具有上述基因突变的一些相似性，如APD长短不均特征，为研究心律失常机制及抗心律失常新药很好的病理模型。研制中的多通道阻断剂CPU86017及内皮素受体拮抗剂CPU0213．抗心律失常药效和纠正离子通道的作用明显，前景良好。     

46例心律失常应用药物治疗的护理体会

４６例心律失常应用药物治疗的护理体会三明市第一医院张毓英朱美仙抗心律失常药的基本作用在于影响心肌细胞膜离子通道而改变其电生理特性或通过植物神经及其递质的影响而作用于心肌。在护理中应用抗心律失常药物时，我们注意准确给药剂量、调节用药速度、仔细观察用药过...     

比较奎尼丁,E-4031对大鼠和豚鼠药物诱发心律失常模型的作用

通过整体动物实验，探讨具有钾通道亚型选择性的奎尼丁和Ｅ－４０３１，与抗心律失常作用的关系．本实验选择了具有不同钾离子通道特性的动物模型．由于动物的种属差异，采取乌头碱诱发大鼠心律失常，毒毛花甙Ｇ诱发豚鼠心律失常的经典方法，观察了Ｉａ类抗心律失常药物奎尼丁和Ⅲ类药Ｅ－４０３１在这两种动物模型上的作用．实验结果表明，奎尼丁１０ｍｇ·ｋｇ－１可明显抑制大鼠的心律失常，但３０μｇ·ｋｇ－１的Ｅ－４０３１无效，而在豚鼠模型上，３μｇ·ｋｇ－１的Ｅ－４０３１即可抑制室性早搏的出现，奎尼丁３０ｍｇ·ｋｇ－１才出现抑制作用．推测两种药物的作用与它们对钾通道亚型的选择性有关     

牛磺酸对氯化铯诱发在体家兔心脏触发活动的抑制作用

研究牛磺酸与河豚毒素对氯化铯诱发的家兔心脏早后去极化及室性早搏的作用。气管切开维持人工呼吸，经右颈外静脉向右心室插入Ｆｒａｎｚｙ导管记录单相动作电位，股静脉插管给药。注射氯化铯（１ｍｍｏｌＬ＾－１）后，ＭＡＰ幅度减少，ＭＡＰＤ５０和ＭＡＰＤ９０延长，３０秒内发生ＥＡＤ，并由此触发ＶＰ．牛磺酸（１００ｍｇｋｇ＾－１）或河豚毒毒（１０μｇｋｇ＾－１）能减少ＥＡＤ的幅度，ＥＡＤ的持续时间缩短，ＶＰ的程度     

蝙蝠葛碱抑制氯化铯诱发家兔在体心脏早后除极及心律失常(英文)

研究蝙蝠葛碱对氯化铯诱发家兔在体心脏早后除极及触发性心律失常的作用．方法：采用单向动作电位记录技术记录家兔在体心脏单向动作电位，用氯化铯诱发家兔心脏早后除极及触发性心律失常。结果：静脉注射氯化铯１－２ ｍｍｏｌ·ｋｇ－１后 ＭＡＰＡ降低，ＭＡＰＤ９０， ＱＲＳ和Ｒ－Ｒ间期明显延长．给氯化铯后３０ｓ左右出现早后除极，并由此触发室性早搏和室性心动过速，蝙蝠葛碱降低早后除极幅度和心律失常发生率，早后除极幅度对照组为５２％±５％，蝙蝠葛碱组为２６％±９％（Ｐ＜０．０５），心律失常发生率对照组为８０％，蝙蝠葛碱组为２８％（Ｐ＜０．０５）、结论：蝙蝠葛碱具有抗氯化铯所致早后除极及触发性心律失常作用。     

非抗心律失常药的致心律失常作用及相关危险因子

获得性QT间期延长综合征 (LQTS)可由抗心律失常药以外的药物引起 ,包括促胃肠动力药、止吐药、抗心律失常药以外的心血管药物、抗菌药、静脉麻醉药、抗精神病药、抗抑郁药、抗组胺药等 ,它们可阻断心脏的电压门控性通道特别是延迟整流钾电流的快速激活成分 (IKr)、延长动作电位时程(APD)及QT间期、诱发尖端扭转型室性心动过速(TdP)等快速型室性心律失常。一些常见的危险因子如女性 ,电解质紊乱 (特别是低钾、低镁 ) ,临床显著的心动过缓或心脏疾病 ,遗传性LQTS ,肝、肾功能障碍 ,与其他药物合用所致的药动学与药效学的相互作用等通过减少复极储备 ,大大增加诱发TdP的可能性     

抗心律失常药的近况和发展方向

开发抗心律失常药以延长心肌支作电位时程的Ⅲ类药为主。一项较大规模的临床试验表明。，ｄ－索他洛尔有致尖端扭转型室性心动过速（Ｔｏｒｓａｄｅ ｄｅ ｐｏｉｎｔｄｓ，简称Ｔｄｐ）的副作用。高度选择性阻断快速激活的钾通道组分（Ｉｋｒ）的Ⅲ类抗心律失常药，不仅有此不良反应，尚有负性频率效应，心率快时药效减弱；还有药效学的局限性，如对缺血性、儿茶酚胺及毒毛药苷Ｇ引起的心律失常均无效。本文讨论了当前心律失常新药     

家兔肾上腺素性心律失常时脂质过氧化的损伤及西米替丁的保护作用

采用硫代巴比妥酸（ＴＢＡ）显色法测定肾上腺素（ａｄｒｅｎａｌＡｄｒ）致室性心律失常（ＶＡ）后血浆及组织匀浆中脂质过氧化物（ＬＰＯ）的代谢产物丙二醛（ＭＤＡ）的含量，观察西米替丁（ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅＣｉｍ）对其含量的影响。结果发现Ａｄｒ诱发家兔ＶＡ后血浆及组织匀浆中ＭＤＡ含量明显增加，Ｃｉｍ３７．５ｍｇ／ｋｇｉｖ，能明显降低ＶＡ的发生率，推迟ＶＡ发作的时间，缩短其持续时间，并能显著抑制ＭＤＡ生成。提示Ａｄｒ致ＶＡ后体内脂质过氧化过程加强，Ｃｉｍ抗脂质过氧化可能与抗心律失常作用有关。     

钾通道开放剂拮抗4－氨基吡啶诱发大鼠肥大细胞释放组胺

４－氨基吡啶（４－ＡＰ）能诱发大鼠腹腔肥大细胞（ＰＭＣ）释放组胺，且呈浓度依赖关系。钾通道开放剂二氮嗪（Ｄｉａ），米诺地尔（Ｍｉｎ）及钙拮抗剂硝苯啶（Ｎｉｆ）均能明显抑制４－ＡＰ诱发大鼠ＰＭＣ释放组胺。实验结果提示，大鼠肥大细胞膜上可能存在钾通道，４－ＡＰ可能通过阻滞钾通道，使钙通道开放，Ｃａ２＋内流增加而促进组胺释放，钾通道开放剂可能是一类新的组胺释放拮抗剂。     

卡维地洛抗实验性心律失常作用

目的　评价卡维地洛（ＣＶＤ）抗实验性心律失常作用,并与β受体阻断剂普萘洛尔（ＰＲＯ） 进行比较。方法　采用氯仿致小鼠室颤（ＶＦ） , 哇巴因、乌头碱致豚鼠、大鼠心律失常,肾上腺素致豚鼠心律失常, 以及结扎大鼠冠状动脉诱发心律失常等５ 种模型。结果　与溶媒对照组相比, ＣＶＤ１ ｍｇ·ｋｇ－１ 显著降低氯仿诱发的小鼠ＶＦ 发生率〔１８－７５ ％（３／１６） ｖｓ８１－２５％ （１３／１６）,Ｐ＜ ０－０１〕,此作用与ＰＲＯ 相似。１ ｍｇ·ｋｇ－１ ＣＶＤ 和ＰＲＯ 均显著提高致室早（ＶＥ） , 室速（ＶＴ）, ＶＦ, 心搏停止（ＣＡ） 所需哇巴因和乌头碱用量（ Ｐ＜０－０１ ｖｓ 溶剂对照组） ;ＣＶＤ 对抗哇巴因的致心律失常作用较等剂量ＰＲＯ 显著（ Ｐ＜ ０－０１ ,ＣＶＤ ｖｓ ＰＲＯ）。ＣＶＤ 剂量依赖性地显著缩短ｉｖ 肾上腺素４０ μｇ·ｋｇ－ １ 所致心律失常持续时间,有效减少结扎冠脉诱发的缺血性心律失常ＶＴ,ＶＦ,ＣＡ 的发生率并缩短ＶＴ 的持续时间。结论　ＣＶＤ 具有抗多种实验性心律失常作用,该作用在等剂量时至少与ＰＲＯ 相近,或强于ＰＲＯ。ＣＶＤ的这种作用最终将有益于接受其治疗的原发性高血压、冠心病、充血性心力衰竭患者     

脂布福吉宁和乙酰毒毛花甙诱发离体浦肯野氏纤维延时性后去极化...

用细胞外电图信号叠加技术微电极，于羊浦肯野纤维上，比较脂布福吉宁和乙酰毒毛花甙元对诱发对延时性后支极化和触发性心律失常的作用，结果：１）低中毒剂量于刺激为９９０和６９０ｍｓ时，诱发出胞内和胞外的ＤＡＤ；２）高中毒剂量放发出ＤＡＤ及ＴＡ，包含过早动作电位及触发性心动过速等；３）均引起动作电位振幅，静息电位及最大舒张期电位的降低，５０％ＡＰＤ及Ｑ－Ｔ间期的缩短，故ＲＢＧ属于洋地黄类药物。     

蝙蝠葛碱抑制氯化铯诱发家兔在体心脏早后除极及心律失常

研究蝙蝠葛碱对氯化铯诱发有兔在体心脏早后除极及触发性心律失常的作用。方法;采用单向动作电位记录及触发性心律失常的作用。方法：采用单向动作电位技术记录家兔在体心脏单向动作电位,用氯化铯诱发家兔心脏早后除极及触发性心律失常。结果：静脉注射氯化铯１－２ｍｍｏｌ．ｋｇ＾－１后ＭＡＰＡ降低,ＭＡＰＤ９０,ＱＲＳ和Ｒ－Ｒ间期明显延长。