过氧化物酶体增殖物激活受体α、γ激动剂与肿瘤

过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)属于核激素受体超家族,现已知有3种亚型:PPARα、PPARβ/δ和PPARγ,其中PPARα和PPARγ分别是高血脂和糖尿病治疗药物的靶点,以PPARβ/δ为靶点的药物也已进入临床试验阶段。然而,近年来一些临床前及临床试验结果提示,PPARα/γ和PPARβ/δ激动剂可诱发小鼠多种肿瘤,PPARγ激动剂吡格列酮可能与人类膀胱癌发生有关。因此,PPAR与肿瘤的关系引起人们关注。本文综述了PPARα和PPARγ激动剂与肿瘤的关系,以期为PPAR激动剂的安全使用及进一步研发提供参考。     

PPARα/γ双重激动剂与2型糖尿病

越来越多的研究表明,肥胖和胰岛素抵抗能导致2型糖尿病的发病,对2型糖尿病的治疗方法也在不断改进。最近研究表明,过氧化物酶体增殖物激活受体α/γ(PPARα/γ)双重激动剂具有降血脂、改善胰岛素抵抗、抗炎、抗动脉粥样硬化等作用,是一类治疗糖尿病的新药,对其相关研究将有助于今后临床上更好的治疗2型糖尿病。     

PPARα激动剂降血脂作用的研究进展

PPARα是PPARs家族一个重要的亚型,PPARs是一组核激素受体,属于Ⅱ型核受体超家族。PPARα激动剂临床上用于治疗高脂血症。PPARα激动剂主要包括天然型和合成型两大类。其中,合成型PPARα激动剂从结构上可分为苯基并杂环类、酰脲类、酰胺类、苯基GFDA2唑(噻唑)类等。目前已有不少PPARα激动剂被批准用于临床或处于临床研究阶段。本文从PPARα的结构特点及生理功能出发,根据其结构分类,对上述各类PPARα激动剂的研究进展进行了综述。     

PPARα、γ、δ三靶点激动剂设计、虚拟筛选及分子动力学模拟研究

目的：设计并筛选过氧化物酶体增殖物激活受体α、γ、δ（PPARα、γ、δ）三靶点激动剂,探讨其与三靶点相互作用情况。方法：根据PPARα、γ、δ三靶点激动剂2D药效团特征设计一系列小分子;通过分子对接方法对其进行虚拟筛选;应用分子动力学方法模拟其与PPARα、γ、δ的相互作用。结果：设计得到一系列苯氧乙酸类衍生物作为PPARα、γ、δ三靶点激动剂;对接结果表明通过柔性的连接基团连接一个芳香基团的苯氧乙酸类衍生物可以与PPARα、γ、δ活性位点良好结合;分子动力学结果表明模拟过程中受体与激动剂复合物体系是稳定的,苯氧乙酸类衍生物可以在PPAR配体结合位点灵活波动并与受体AF-2螺旋周期性地形成氢键,使AF-2螺旋稳定于激活构象从而引导协同因子与受体结合来激动受体启动转录过程。结论：通过柔性连接基团连接一个芳香基团的苯氧乙酸类衍生物可以作为PPARα、γ、δ三靶点激动剂。     

过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂诱导契合机制的分子动力学研究

目的：研究激动剂能够使过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPAR-γ）的α螺旋结构更稳定的原因以及PPAR-γ可能的活化机制。方法：利用分子动力学模拟的方法研究激动剂对PPAR—γ的仪螺旋的诱导契合效应。结果：激动剂的存在能够增加PPAR-γ中仪螺旋H2’、H3和H12（AF-2）的骨架氢键概率。结论：激动剂能够使PPAR-γ的α螺旋H2’、H3及H12（AF-2）结构更稳定,同时也影响α螺旋之间氢键的形成与断裂,而且残基侧链二面角的分布也同样能佐证上述观点。     

Ragaglitazar:一种新型的PPARα和γ双重激动剂

Ragaglitazar是一种新型的PPARα和γ双重激动剂,兼有贝特类和噻唑烷二酮类药物的优点,能调控碳水化合物和脂代谢相关基因的转录,增加胰岛素的敏感性和纠正糖、脂代谢紊乱,从而有望为2型糖尿病治疗提供一种全新的药物。     

一种新的抗糖尿病药物farglitazar

糖尿病在全世界范围内的发病率日益增加,严重地威胁着人类健康.目前虽已有多种治疗药物,但都具有疗效有限且存在安全性问题的缺点.因此,现仍不断着重研究新抗糖尿病药.过氧化物酶体增殖活化受体γ亚型(PPARγ)已成为当前抗糖尿病治疗的一个靶标.最近报道的一个正在开发的新药farglitazar即为一强力的PPARγ激动剂,已成为进一步开发的对象.     

PPARγ激动剂抗肿瘤作用的研究进展

过氧化物酶体增长因子活化受体(peroxisome proliferator-activated receptor,PPAR)属于核激素受体超家族,目前已鉴别出3种PPAR亚型 (PPARα、PPARγ和PPARδ),其中PPARγ与肿瘤的关系已日益引起人们关注.现有资料表明,PPARγ激动剂通过抑制增殖、诱导细胞凋亡及分化、抑制血管形成和降低肿瘤侵袭能力等不同机制发挥抗肿瘤作用,有望成为肿瘤化疗的一个新途径.     

基于PPAR抗糖尿病药物的研究进展

过氧化物酶体增殖激活受体(PPAR) 是核受体超家族成员,在控制脂肪的贮藏和分解代谢方面起着重要作用,其中,PPARγ参与调节脂质的合成、碳水化合物的代谢及脂肪细胞的分化。基于PPARγ的结构进行药物设计,开发了噻唑烷二酮(TZD)类抗糖尿病药物,该类药物中罗格列酮和吡格列酮均已上市,并获得了良好的效益。多种具有PPARα／PPARγ双重激动作用的化合物也合成出来,其中如TZD类的KRP-297,非TZD类的muraglitazar和naveglitazar等均在临床试验中表现出较好的降糖作用并具有调节血脂的作用,但此类化合物多处于临床试验阶段。另外,还开发了一些PPARγ部分激动剂和部分拮抗剂,但对此类化合物的研究还处于初期研究阶段,它们的有效性和安全性还有待进一步的考察。     

PPARγ与肺纤维化

过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor,PPARs)是配体活化的核转录因子,属Ⅱ型核受体超家族成员之一,有PPARα、PPARβ、PPARγ 3种亚型.1990年Isseman等首次发现PPARγ,因可使过氧化物酶体增殖物激活而得名.三者在组织中的分布和表达不尽相同,PPARγ表达于脂肪细胞、单核细胞和巨噬细胞、肺泡及气道上皮细胞和血管内皮细胞等.PPARγ具有多种生物学效应,在脂质代谢、抑制炎症反应、细胞分化、抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡等方面发挥重要作用,[1].在这些研究中,活化后的PPARγ抗纤维增生性疾病的有效作用成为新的研究热点.本文主要就PPARγ与肺纤维化的研究进展作一综述.     

PPARγ激动剂对单核细胞炎症反应的调控作用

目的探讨过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)激动剂对单核细胞炎症反应的影响。方法体外培养THP-1人单核细胞,将细胞分为对照组、实验组、吡格列酮组和GW9662组。对照组仅加入细胞培养液;实验组用胰腺炎相关性腹水(PAAF)刺激细胞;吡格列酮组在PAAF作用前加入终浓度为20μmol/L的PPARγ激动剂吡格列酮进行干预;GW9662组:在吡格列酮干预前30 min,先行加入PPARγ拮抗剂GW9662,最后加入PAAF。分组处理6 h后收集各组细胞,采用Real-Time PCR技术检测促炎症细胞因子肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白介素6(IL-6)mRNA的表达;分别采用RT-PCR和Western blotting法检测PPARγmRNA和蛋白的表达。结果 PAAF刺激后,与对照组比较,实验组、吡格列酮组和GW9662组细胞TNF-α和IL-6 mRNA的相对表达量明显升高,PPARγmRNA的相对表达量明显降低,差异均有统计学意义(P0.05);与实验组比较,吡格列酮组TNF-α和IL-6 mRNA的相对表达量明显降低,PPARγmRNA的相对表达量明显升高,差异均有统计学意义(P0.05);与吡格列酮组比较,GW9662组TNF-α和IL-6 mRNA的相对表达量均明显升高,PPARγmRNA的相对表达量明显降低,差异也有统计学意义(P0.05)。Western blotting检测结果显示:各组PPARγ的蛋白表达与mRNA表达的变化趋势相似,但吡格列酮组与对照组、GW9662组与吡格列酮组比较,差异均无统计学意义(P0.05)。结论 PPARγ激动剂可通过上调PPARγ表达,减少PPAF刺激所致的促炎症细胞因子的产生,从而抑制单核细胞的炎症反应。     

PPARγ酌激动剂体外筛选模型的建立

目的：构建一种过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator-activated receptor,PPAR）γ激动剂体外筛选模型,为筛选具有潜在治疗效果的PPARγ激动剂提供研究手段。方法：用脂质体2000（LipofectamineTM 2000）将含有PPARγ基因质粒（pIRES2-PPARγ）、萤火虫荧光素酶报告基因质粒（pPPRE×3-TK-Luciferase）以及内参照质粒（pRL-TK）按不同比例共转染入人胚胎肾细胞HEK293细胞,并对3种质粒比例进行优化;以不同配体处理转染3种质粒的HEK293细胞,通过检测荧光素酶相对活性来确定加入配体对PPARγ的激动效应;采用经典的PPARγ激动剂和PPARγ特异性拮抗剂,其他核受体激动剂以及PPARα激动剂考察不同化合物对PPARγ的激动作用程度,确定模型的特异性;以Z’值考察模型重复性;并观察了PPARγ激动剂的作用时间特点。结果：PPARγ质粒、报告基因质粒以及内参照质粒比例为2∶6∶1时相对荧光素酶活性最高;PPARγ激动剂罗格列酮可显著增加相对荧光素酶的活性而PPARγ特异性拮抗剂GW9662可抑制这种作用,且相对荧光素酶的活性随着处理时间的增加而升高;地塞米松,全反式维甲酸,雌二醇和非诺贝特无上述活性;重复9次实验后计算得Z’=0.70。结论：本研究成功建立了一种PPARγ激动剂筛选模型,且模型特异性和重复性较好,为进一步筛选具有PPARγ激动剂提供了理想的研究手段。     

Regulation of inflammatory response in monocytes by PPARγ agonist

目的 探讨过氧化物酶体增殖物激活受体γ( PPARγ)激动剂对单核细胞炎症反应的影响.方法 体外培养THP-1人单核细胞,将细胞分为对照组、实验组、吡格列酮组和GW9662组.对照组仅加入细胞培养液;实验组用胰腺炎相关性腹水(PAAF)刺激细胞;吡格列酮组在PAAF作用前加入终浓度为20μmol/L的PPARγ激动剂吡格列酮进行干预;GW9662组:在吡格列酮干预前30 min,先行加入PPARγ拮抗剂GW9662,最后加入PAAF.分组处理6h后收集各组细胞,采用Real-Time PCR技术检测促炎症细胞因子肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白介素6(IL-6)mRNA的表达;分别采用RT-PCR和Western blotting法检测PPARγ mRNA和蛋白的表达.结果 PAAF刺激后,与对照组比较,实验组、吡格列酮组和GW9662组细胞TNF-α和IL-6 mRNA的相对表达量明显升高,PPARγ mRNA的相对表达量明显降低,差异均有统计学意义(P＜0.05);与实验组比较,吡格列酮组TNF-α和IL-6 mRNA的相对表达量明显降低,PPARγ mRNA的相对表达量明显升高,差异均有统计学意义(P＜0.05);与吡格列酮组比较,GW9662组TNF-α和IL-6 mRNA的相对表达量均明显升高,PPARγ mRNA的相对表达量明显降低,差异也有统计学意义(P＜0.05).Western blotting检测结果显示:各组PPARγ的蛋白表达与mRNA表达的变化趋势相似,但吡格列酮组与对照组、GW9662组与吡格列酮组比较,差异均无统计学意义(P＞0.05).结论 PPARγ激动剂可通过上调PPARγ表达,减少PPAF刺激所致的促炎症细胞因子的产生,从而抑制单核细胞的炎症反应.     

PPARγ激动剂对小鼠局灶性脑缺血再灌注中性粒细胞浸润和TNF-α表达的影响

目的：研究过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）激动剂罗格列酮对小鼠局灶性脑缺血再灌注中性粒细胞浸润以及TNF-α表达的影响,探讨PPARγ激动剂是否对缺血再灌注脑损伤有保护作用。方法：制作小鼠大脑中动脉阻塞再灌注模型（MCAO／R）,随机分为假手术组、模型组和治疗组,分别采用3％氯化三苯四唑（TTC）染色法、神经功能缺损评分法观察PPARγ激动剂对小鼠脑梗死体积和行为学的影响;紫外分光光度法检测脑组织髓过氧化物酶（MPO）活性;免疫组化法观察TNF-α蛋白表达变化。结果：PPARγ激动剂罗格列酮能够显著降低小鼠脑组织的梗死体积（t=7．927,P〈0．01）和行为学评分（t=4．540,P〈0．01）;减轻缺血脑组织MPO活性（t=4．502,P〈0．05）;减少炎性因子TNF-α蛋白表达水平（t=9．826,P〈0．01）。结论：PPARγ激动剂罗格列酮能够减轻脑缺血再灌注脑损伤,其对脑保护作用与炎症抑制有关。     

PPARα、PPARγ及其激动剂的心血管保护作用研究进展

过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)是核受体超家族中由配体激活的核转录因子,通过作用于靶基因的启动子调节基因转录而发挥多种有益的生理作用.一直以来,人们对PPARα激动剂贝特类药物的调脂作用和PPARγ激动剂噻唑烷二酮类药物的降糖效应给予了较多的关注,而对其更为广泛的心血管保护作用研究较少.     

PPARα激动剂联合GLP-1 RAs对2型糖尿病患者Omentin-1、Asprosin水平的影响

目的 探究过氧化物酶体增殖剂活化受体α（PPARα）激动剂联合胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）对2型糖尿病患者Omentin-1、Asprosin水平的影响。方法 选取收治的2型糖尿病患者236例,按照随机数字法分为GLP-1 RAs组和联合治疗组,每组118例。GLP-1 RAs组给予GLP-1 RAs进行治疗,联合治疗组给予PPARα激动剂联合GLP-1 RAs进行治疗。生化血糖仪检测空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白(HbA_1C)、餐后2 h血糖（2hPG）;使用酶联免疫吸附法检测TG、TC、LDL-C、HDL-C、Omentin-1、Asprosin水平;对比氧化应激指标（MDA、LPO、GSH-Px）;对比两组患者治疗有效率以及不良反发生率。结果 治疗后与GLP-1 RAs组相比,联合治疗组FBG、2hPG、HbA_1C水平较低（P<0.05）;TC、TG、LDL-C水平较低、HDL-C水平较高（P<0.05）;MDA、LPO水平较低,GSH-Px水平较高（P<0.05）;Omentin-1水平较高,...     

PPAR:代谢性疾病的治疗靶标

三种过氧化物酶体增殖活化受体（PPAR）亚型,即PPAR-γ,PPAR-α和PPAR-δ,是近10年来受到广泛研究关注的核受体。三种受体行使脂质传感器的功能,协同调控多种基因序列的表达,调节重要的机体代谢。它们也是有效治疗代谢性疾病（如2型糖尿病和动脉粥样硬化）的药物靶标。目前研究提示,PPAR活性的调节可能有效治疗与代谢性综合征相关的疾病,如肥胖等。新型的PPAR配体正在开发,与目前的治疗药物相比,疗效更广泛,且耐受性改善。     

PPARγ激动剂筛选模型的建立及其应用

目的建立一种简便实用的细胞模型,用于筛选过氧化物酶增殖剂激活受体γ(PPARγ)的新配体激动剂.方法在U937细胞中,共转染PPARγ表达和报告质粒,构建PPARγ激动剂筛选模型,单独转染PPARγ报告质粒作为阴性对照.转染细胞中加入候选药物,24 h后裂解细胞,测定细胞内报告质粒所表达虫荧光素酶的活性,该活性大小即代表药物激动PPARγ的能力. 结果已知的PPARγ配体激动剂吡格列酮使虫荧光素酶活性增强了4.48倍(P<0.001),验证了模型的有效性.高密度脂蛋白(HDL)不能激动PPARγ,而氧化后随剂量增加,使虫荧光素酶活性增强1.33倍(25 μg/mL)和1.78倍(50 μg/mL),但没有达到统计学差异(P=0.058,P=0.054);白藜芦醇使虫荧光素酶强度增加了1.78倍和2.47倍(P=0.033, P=0.01).结论通过细胞共转染PPARγ表达质粒和编码虫荧光素酶的报告质粒,可以建立简便的PPARγ激动剂筛选模型.HDL氧化后可能会产生激动PPARγ的成份,而白藜芦醇具有较强的PPARγ激动能力.     

PPARγ激动剂筛选模型的建立及其应用

目的建立一种简便实用的细胞模型,用于筛选过氧化物酶增殖剂激活受体γ(PPARγ)的新配体激动剂。方法在U937细胞中,共转染PPARγ表达和报告质粒,构建PPARγ激动剂筛选模型,单独转染PPARγ报告质粒作为阴性对照。转染细胞中加入候选药物,24h后裂解细胞,测定细胞内报告质粒所表达虫荧光素酶的活性,该活性大小即代表药物激动PPARγ的能力。结果已知的PPARγ配体激动剂吡格列酮使虫荧光素酶活性增强了4.48倍(P<0.001),验证了模型的有效性。高密度脂蛋白(HDL)不能激动PPARγ,而氧化后随剂量增加,使虫荧光素酶活性增强1.33倍(25μg/mL)和1.78倍(50μg/mL),但没有达到统计学差异(P=0.058,P=0.054);白藜芦醇使虫荧光素酶强度增加了1.78倍和2.47倍(P=0.033,P=0.01)。结论通过细胞共转染PPARγ表达质粒和编码虫荧光素酶的报告质粒,可以建立简便的PPARγ激动剂筛选模型。HDL氧化后可能会产生激动PPARγ的成份,而白藜芦醇具有较强的PPARγ激动能力。     

PPAR α/γ双重激动剂的设计及分子动力学研究

目的:设计PPARα/γ双重激动剂,提高其降糖活性,为以后相关疾病的治疗提供科学的方法和依据。方法:应用Schrodinger Suite 2009中的Glide模块对drug-like数据库进行高通量虚拟筛选,对筛选出的结构利用"Core Hopping"模块进行修饰,利用Gromacs 4.0软件包进行分子动力学模拟研究,将PPARα/γ的空载蛋白及其与选出的配体小分子复合物体系分别进行10 ns的分子动力学模拟,最后应用Qikprop模块做ADME(吸收、分布、代谢、排泄)预测来推测这些化合物的成药可能性。结果:设计出一系列新的PPARα/γ双重激动剂。用分子对接方法和分子动力学模拟分析了新激动剂和PPARα/γ的相互作用机制,与临床应用的激动剂ragalitazar相比有更好的结合能力。通过ADME预测得出设计出的化合物均符合类药5原则。结论:通过计算机辅助设计得到的小分子与PPARα/γ的结合能力理论上优于激动剂ragalitazar。预期这些化合物可能成为新的治疗2型糖尿病的目标化合物。