复方药物研发创新体系展望

本文通过分析创新药物研发的机遇和挑战，提出了复方药物的定义：即指为了实现整体最佳的疗效目标，综合多种治疗原则和多种作用机理导向下所开发的由多个化合物或化合物群配伍组成的治疗药物。复方药物既包括中药复方药物，也包括西药复方药物（化学药复方药物），甚至还可能开发中西药结合的复方药物。复方药物研发创新体系的主要特点在于：强调治疗的对象是生病（或亚健康状态）的人（而不只是病）；充分体现“医生参与、医药结合”的特色；研发途径应体现“临床-动物-临床”的特点；应具有独特的临床疗效综合评价体系；应具有体现其作用模式（机理）的药物综合筛选模式；应具有体现其化合物群的整体表征和局部特征的综合表达形式。当前创制中药复方药物的关键在于：亟待发展能体现其临床疗效的综合评价体系；亟待发展能体现其作用模式（机理）的复方药物综合筛选体系；亟须将中药复方药物综合表达形式规范化。作为中药复方药物的研究示范，作者领导的研究组采用所建立的整合化学物质组学的整体系统生物学方法，成功的实现了从清开灵复方开发出治疗缺血性脑中风的复方药物，从双龙方开发出治疗缺血性心脏病的复方药物。当前创制化学药复方新药的关键在于：亟须转变观念，确立化学药复方药物也是一种新的普适模式；亟须由临床医生从头开始参与新药研发，建立“临床-动物-临床”研发模式；加强中西药合用的复方药物的研究。     

中医药整合医学——三论创建新医药学

本文介绍了在中医药理论精髓（整体观、系统论）指导中医药与现代科学技术整合过程中,所提出的中医药整合医学的发展背景和研究实践,从基于化学物质组学的中药复方化学研究体系,“系统-系统”的中药复方研究模式,整合化学物质组学的中医药系统生物学和临床系统生物学,整合生物标志物体系,聚焦整合生物标志物群,中药工程集成化创新与自主创新,中药复方新药创制及技术支撑体系,复方药物研发创新体系,化学生物学和仿人体微流控芯片等多个方面阐述了中医药整合医学具体研究内容和展望。     

中药复方的药物化学研究问题

中药复方需进行现代科学研究,认识是一致的。迄今多从药理,临床进行了一定研究,而化学研究尚少,故应加强复方药物韵化学研究。现就中药复方的药物化学研究的必要性、可能性、研究方案设计及确关问题,谈些看法。一、中药复方的药物化学研究的必要性:中医临床用药,除在较少情况下使用单味药(如独参汤等)外,绝大多数情况下都是使用复方。从中医药学理论体系看,复方能更好地体现中医药学的用药规律和优点,是中医药学的精华之一。中医复方药物的功效,是其所含多种化合物的综合作用结果,然而内中所含的化合物,到底哪些起主要作用、辅助作用和不起作用,此问题的解决是离不     

从临床出发，以信号通路为靶标的复方新药研发策略、途径与实践——六论创建新医药学

本文对中医药现代化之路朝向何方之问,提出了新药研发重点将从新化学实体（NCE）转向复方新药（innovative compound drug,ICD）的观点。在分析新化学实体研究开发模式的缺陷——从动物模型和从靶点 出发的新药研究开发的局限性基础上,指出“病”（西医）和“证”（中医）具有统一的生物学意义和生物物质基础 （基因、蛋白质、代谢物等）。本文提出了基于"系统-系统"(人体系统-药物系统)模式的复方药物的定义和特点, 给出了从临床出发,以信号通路为靶标的复方新药（包括中药复方、西药复方和中西药复方）研发策略。以中药 方剂糖肾方治疗糖尿病肾病（DN）的临床研究为例,阐述了研究途径和实例。最后,再次提出设立中国“新医药 学发展计划”的倡议。     

含有明确化学成分中成药的统计与分析

在中药中添加化学药成分的复方制剂，叫做中西药复方制剂。据文献报道，到目前为止，我国有中西药复方制剂620种。复方中西药制剂是我国药物的一个较特殊的形式，这类药物通常以中药命名，但却含有化学药成分，其目的是为了将中药的调节作用与西药迅速发挥药效的特点有效地结合，从而有利于病情的全面控制，这在一些疾病的治疗中取得了显著的效果。     

中药质量控制面临的问题及其研究

从中医复方物质基础研究的角度，对现行的以复方中主要药味的成分含量来评价和规范中药质量标准提出质疑。指出在复方化学意义上，认识特定药效条件下复方物质间的关系是确定中药质量标准的先决条件；中药是中医理论指导下的产物，应建立具有中医特色、符合临床实际的中药质控标准体系；中药的化学质控不仅要借助先进分析技术手段，也要遵循中医“方（药）证相关“的逻辑和现代“病证结合“的思路。     

中药、天然药物复方口服制剂临床前拆方研究中的问题

随着中药、天然药物复方制剂研发工作的迅速发展,复方口服制剂中含中药、天然药物的有效成分、有效部位及化学药的申报品种逐年上升,新的《药品注册管理办法》中有了相关要求“天然药物复方制剂应当提供多组分药效、毒理相互影响的试验资料及文献资料”,“中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂,申报临床时应当提供中药、天然药物和化学药品间药效、毒理相互影响(增效、减毒或互补作用)的比较性研究试验资料及文献资料及中药     

中药系统药理学Ⅱ:在药物开发和复方研究领域的应用进展

随着全球医药经济的快速发展,我国中草药及天然药物的研发遇到前所未有的机遇。由于化学合成药研制开发的成本越来越高、周期延长、成功率大幅下降,利用天然产物研发新药又重新得到科学家的广泛关注。然而中草药及其复方成分多,机理极其复杂并且药理作用也多样化,开发一种新药的过程非常复杂,往往涉及到多学科的综合应用,因此,中药系统药理学方法应运而生。文章详细介绍了中药系统药理学用于药物开发及复方研究领域的主要方法,并且汇总了其在以上领域近五年的研究成果,强调中药系统药理学在药物发现中所起的重要作用,并寄希望于从中草药中为不同疾病探索有效的药物分子及新复方提供指导。     

基于"配伍-拼合"理论中药新药发现模式的构建与应用

药物研发在近几十年来虽然取得了许多技术进步，但是其研发过程依然缓慢、昂贵且风险高。日前，我国已把新药研究列入国家发展战略的重大专项，建立一套高效低耗的药物研发模式迫在眉睫。“配伍-拼合”系指将中药复方的配伍原则和化药设计中的结构拼合原理相结合，从经典药对中选择有效成分进行拼合，有机组合不同的药物单元，以达到增效、减毒的目的，进而发现可开发为临床新药的先导化合物，基于“配伍-拼合”的研究思路，国内外学者完成了诸多实践。本观察组以“配伍-拼合”理论为指导，长期致力于中药先导化合物的发现与开发研究，以临床经典方药中有效成分为先导，结合现代药学评价手段，筛选出多个高效、低毒、靶向中药先导化合物。基于此，在调研国内外相关研究的基础上，雷海民教授原创性地提出基于“配伍-拼合”理论的中药新药发现模式，以期为现代新药研发创制提供新的思路。     

中药复方有效成分组相关研究方法的研究进展

中药复方是中医学中的宝贵财富,多成分、多靶点是其优势和特色所在。但由于中药复方成分复杂,作用机理不清,量-效关系缺乏科学的数据支持,严重阻碍了中医药的现代化和国际化进程。中药复方有效成分组是指中药复方中与该复方临床治疗目的密切相关的所有药理活性成分。随着有效成分组概念的提出,中药复方的有效成分组研究日益受到人们的关注。本文对中药复方有效成分组的基本原理和近几年开展的相关研究方法进行了综述,主要介绍了化合物群分析法,指纹图谱分析,药代动力学,高通量药物筛选等技术在中药复方有效成分组研究中的应用,这不仅有助于推动民族药物的继承和发展,为新药开发提供思路和技术上的参考,同时也有助于促进中医药现代化并最终走向世界。     

关于构建符合中药特点的审评注册技术体系的几点建议

随着我国新药审评制度的日趋完善和新技术的广泛应用,中医药事业迎来了天时、地利、人和的大好发展时机。在未来的新药研发中,需要更加重视和有效发掘古代文献和临床用药经验,采用中药新药的临床疗效研究数据建立相应证候的评价指标体系已成为普遍认同的趋势。科学地深入认识中药的安全性,不断完善中药新药注册分类方法和改进新药评审方式已成为未来的研究方向。我们需要结合现代药品研发、评价标准,总结近30年中药新药审评的经验,积极探索建立并完善符合中药特点的审评注册技术体系,这对中医药服务临床和产业发展具有重要意义。     

效核四联法开展新药创制与中医临床药学的结合度分析

效核四联法是以药效为核心,由“代效、毒效、质效、构效”组成的新药创制模式和方法,其内涵与中医临床药学要求一致。该研究将中药新药创制实践过程的研究方法系统化总结归纳,但为防止中药新药研究的西药化,而进行了中医临床药学结合度的分析。该研究将效核四联法的基本要素分别与中医临床药学进行关联分析,以保证该方法从各个角度与中医临床的紧密结合。因此,该方法坚持多成分研究的整体观,坚持产生疗效时的代谢过程运动观,坚持成分质量控制与构效阐述的分子物质观,为中医临床药学为根基的中药现代新药创制提供新方法。     

新医药学与转化医学

本文通过对转化医学的提出背景、发展目标、研究路线图的系统介绍和对东、西方医学体系的差异及趋势分析,较全面地阐述了转化医学对新医药学发展所带来的启示。中医药学的优势在于具有整体观、系统论的指导思想;强调天人合一,调节平衡;采用中药复方来进行个体化治疗等特点。但中医药学在现代化道路上尚需解决若干关键科学问题:中医药如何从限于自己解释自己的封闭系统转化成能容纳百川的开放系统;如何实现和其他现代科学(如系统生物学等)之间的结合、整合、融合;如何体现现代的科学模式、研究方式和研究成果,即用数据(Data)来表现,而不是用语言(Word)来表现等。尽管东西方医学体系存在很大的差异,但是东西方医学优势互补、相互融合的趋势已经出现,我们应有意识的实现东、西方医学的结合、整合、融合并上升为21世纪的新医药学。有中国特色的新医药学基本模式具有以下几个特点:①医药不分家的一体化研究,具有药物系统针对生命系统的"系统-系统"相互作用特性;②临床诊断具有"病证结合"的整体表达模式,即包含了中医证候量化指标、西医病理生化指标及影像学指标和临床系统生物学发现的生物标志物(基因、蛋白质、代谢物);③方、病、证对应的临床治疗模式,即针对"病证结合"的人体系统,用药形式是复方药物,达到"方、病、证对应,整体治疗,系统调节"的目标;④新药研发模式是"医生参与、医药结合",走"临床-动物-临床"的研发途径;⑤复方药物和人体两个系统的表征能采用整体表征和局部特征相结合、定性分析和定量测定相结合等模式。     

临床联合用药机制研究的探讨

联合用药在临床真实世界广泛存在,是中药上市后再评价的重要部分及内在要求,包括从临床真实世界出发,评价联合用药的合理性、有效性和安全性;联合用药体内代谢成分及机制研究;联合用药的风险/效益评估和成本-效益卫生经济学评价等。该专题已对冠心病、中风、失眠、抑郁症、病毒性肝炎、带状疱疹、银屑病、异位妊娠等内科、皮肤科、妇产科疾病的临床联合用药进行示范研究,同时提出构建临床联合用药多学科研究联盟,探索出一套中西药联合应用评价及机制探讨的模式,有助于推动中医学术发展,提高服务能力和水平。     

组分中药理论的发展与应用

中药方剂是中医防病治病的主要手段。遵循中医药理论的指导,以饮片配伍来组方制药,是一种传统中药应用模式,至今仍在临床上广泛使用。应对多因素复杂性疾病,中药方剂具有理论优势和丰富的临床应用经验,但科学研究基础较为薄弱,中药药效物质和作用机制缺乏科学认知,导致中药方剂发挥疗效的规律认识不足,影响了中药疗效的稳定发挥,也阻碍了中药产品质量的提升。组分中药是在传承基础上的创新,突破了仅凭经验组方的传统,实现从饮片配伍到组分配伍的转变,是中医药现代化研究的一项重要成果。在3个国家"973"计划项目支持下,以揭示方剂配伍理论的科学内涵、研发创新中药为目的,围绕"两个相对清楚",开展理论创新和技术创新,开拓了组分中药研究方向。十多年来,随着研究的深入和应用的扩展,组分中药和效应配伍理论方法不断得到发展完善。组分中药理论价值不仅是在新药发现方面,更重要的是搭建了传统中医药学与现代科学技术沟通融合的桥梁,构建了关键技术体系,符合中药行业创新发展的需求。该文着重介绍组分中药研究历程、相关概念和技术发展以及在中医药理论研究、创新中药研发、中成药二次开发和制药技术升级换代等方面的应用前景。     

试论医疗机构中药制剂全生命周期管理

中医药理论-人用经验-临床试验相结合（以下简称三结合）的中药注册审评证据体系作为中药审评审批改革的关键，越来越受到业界的重视。医疗机构制剂来源于临床，具备人用经验的载体特性，具有开展新药转化的先天属性，亦成为人用经验收集和应用的重要节点。基于“三结合”的审评证据体系，对医疗机构制剂实施全生命周期管理，可以解决现阶段医疗机构中药制剂研发、使用、转化过程中存在的普遍性问题，从而实现医疗机构制剂在满足临床需求、良性发展的基础上，发挥其人用经验收集、传承创新发展“孵化器”的作用。     

2015-2019年某中医医院中药注射剂使用情况分析

目的对某中医医院2015—2019年中药注射剂的使用情况进行分析,为临床合理应用中药注射剂提供参考。方法调取五年间该院中药注射剂的使用数据,对用药品种、金额、用药频度、日均费用、排序比、合理用药、不良反应等进行统计,分析使用情况及用药规律。结果中药注射剂占全年药品销售金额比例整体呈下降趋势,肿瘤用药占全年中药注射剂销售金额的50%左右,临床选择的品种主要倾向于心脑血管、肿瘤、呼吸系统疾病的治疗。结论对中药注射剂的使用制定合理措施,加强监管,可有效地防控中药注射剂不良反应/不良事件的发生,保障患者的用药疗效和安全。     

欧美药品非专利保护机制对中药创新及改良品种的保护启示

对于药品知识产权的保护,欧美在专利制度的基础上推行了系列非专利制度,将改良药品纳入了知识产权保护中。对于渐进发展特性十分突出的中药而言,改良与创新同等重要,中药改良品种与创新品种都值得知识产权保护。中药品种保护制度具有发展为中药知识产权特有保护制度的潜力,以鼓励中药品种创新与改良为该制度的主要目标,在探讨中药知识产权保护机制时,应以利益平衡为准则,对中药创新品种予以"强"保护以达成"激励"效果,对中药改良品种予以"弱"保护以达成"促进"效果,最终形成促进中药产业健康发展并惠益社会大众的良好局面。     

基于名老中医经验方的中药新药研发策略分析

名老中医经验方是当代名老中医在临床实践过程中形成的确有疗效的方剂,体现了中医对疾病发生发展规律及核心病机的认识,是组方用药规律的宝贵经验,代表了中医临床最高诊疗水平的治疗方案,是新药研发和科技创新的主要源头。传承名老中医的学术思想和临床经验,挖掘、整理名老中医经验方,开发出中药新药,具有重大的现实意义。基于名老中医经验方的中药新药研发是国家重点鼓励研发的方向,也是目前申报量最大的中药新药类别,但近年来批准上市的此类中药新药却非常少。究其原因,研发人员对国家关于此类中药新药的审评理念及相关技术要求了解不够,导致在中药新药研发策略上存在一定问题,是此类中药新药批准上市数量低的主要原因。为了更好地推进名老中医经验方新药研发工作顺利开展,充分发挥名老中医经验方在中药新药研发中的独特优势,该文针对目前名老中医经验方新药研发中存在的问题,强调以临床价值为导向、重视人用历史、全过程质量控制的中药新药研发理念,并从研发的药学、药效毒理以及临床环节需关注的问题进行了深入地分析和探讨,旨在为广大中药新药研发机构和人员提供借鉴和参考,从而研发出更多满足临床需求的安全、有效、质量可控的中药新药,为实现健康中国战略提供重要保障。