免疫检查点PD-1/PD-L1抑制剂在恶性肿瘤中的治疗进展

人体的免疫系统是人体进行免疫应答和免疫功能的重要存在,免疫系统具有识别和排除抗原性异物、和人体其他系统协调,一起维护人体生理平衡的功能。免疫系统完善的人体依旧可以导致肿瘤的发生,提示人们恶性肿瘤可以逃避免疫监视,具有免疫逃逸功能。     

FGFR1和IGF1R在肺鳞癌中的表达及其临床意义

目的 探讨成纤维生长因子受体1（FGFR1）、胰岛素样生长因子受体1（IGF1R）在肺鳞癌组织中的表达及两者的临床意义。方法 采用免疫组化法检测260例肺鳞癌术后患者的癌组织及40例癌旁正常组织中FGFR1、IGF1R的表达,分析两者表达与临床病理特征及预后的关系。采用Kaplan-Meier法进行生存分析,用Cox回归模型分析影响肺鳞癌预后的独立因素。结果 FGFR1、IGF1R在肺鳞癌组织中的阳性表达率分别为51.92％（135／260）、55.4％（144／260）,均明显高于癌旁正常组织的32.5％（13／40）、30.0％（12／40）,差异均有统计学意义（P＜0.05）。FGFR1在肺鳞癌组织中的表达与吸烟、淋巴结转移有关,IGF1R表达仅与淋巴结转移有关（P＜0.005）。FGFR1、IGF1R蛋白阳性表达者的中位OS分别为38.21个月、38.48个月,均低于阴性表达者的42.55个月、42.51个月（P＞0.05）。Cox多因素分析显示,FGFR1、IGF1R表达及淋巴结转移为肺鳞癌患者术后的独立预后因子。结论 FGFR1、IGF1R均参与了肺鳞癌的发生、发展,并且二者均为肺鳞癌的不良预后指标,并有望成为分子靶向治疗的新靶点。     

子宫内膜癌组织雌、孕激素受体测定及其临床意义

目的:探讨子宫内膜癌组织雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)与临床病理特征的关系。方法:采用葡聚糖-活性炭吸附法(DCC法)对68例子宫内膜癌组织进行ER、PR测定,同时采用免疫组化法对其中30例进行ER、PR检测。结果:DCC法检测ER、PR的阳性率分别为79·4%和77·9%,免疫组化法均为86·7%。两种测定方法比较,ER与PR的总符合率分别为82·4%和85·7%。免疫组化法可在DCC法基础上进一步明确组织来源。ER、PR水平与组织学分级呈负相关。组织类型中腺癌(包括乳头状腺癌)与腺棘癌的ER、PR水平高于其他癌。ER水平与肥胖呈正相关。结论:ER、PR水平与组织学分级、组织学类型均反映了子宫内膜癌的生物学行为,ER、PR的测定对估计预后和临床选择激素治疗具有重要意义。     

妇科肿瘤患者血清中IL-2、sIL-2R水平监测

目的了解妇科肿瘤病人血清中IL-2、sIL-2R表达水平.方法用ELISA法测定了子宫颈癌、卵巢癌、子宫肌瘤及正常人血清中IL-2和sIL-2R水平并进行了相关性分析.结果(1)子宫颈癌、卵巢癌病人血清中IL-2含量分别为0.13ng/ml、0.14ng/ml,明显低于正常人,P＜0.01;血清中sIL-2R分别为954u/ml、902u/ml,明显高于正常人,P＜0.01;此两组病人血清IL-2和sIL-2R呈负相关.(2)子宫肌瘤病人血清中IL-2和sIL-2R水平与正常人无显著差异,P＞0.1,IL-2和sIL-2R呈正相关.结论子宫颈癌、卵巢癌病人血清中IL-2和sIL-2R水平呈负相关,IL-2含量降低,sIL-2R含量升高.     

HR+/HER-2+晚期乳腺癌一线维持治疗的疗效分析

目的探讨激素受体阳性(HR+)/人表皮生长因子受体2阳性(HER-2+)的晚期乳腺癌患者经一线治疗达到疾病控制后,维持治疗与否对总生存期(OS)的影响。方法收集1999年1月1日至2018年3月1日HR+/HER-2+晚期乳腺癌患者的临床病理资料。根据一线治疗结束后是否维持治疗分为无维持治疗组与维持治疗组。生存分析采用Kaplan-Meier法,多因素分析用Cox比例风险模型。结果共纳入HR+/HER-2+乳腺癌患者84例,维持治疗组65例(77.4%),无维持治疗组19例(22.6%),两组中位OS分别为53.8个月和28.6个月,差异有统计学意义(P=0.015)。Cox多因素分析显示,一线维持治疗是影响HR+/HER-2+晚期乳腺癌患者OS的独立因素(HR=0.456,95%CI:0.238~0.873,P=0.018)。维持治疗组中,接受单纯靶向治疗、单纯内分泌治疗、单纯化疗、靶向联合化疗与靶向联合内分泌治疗的患者分别为15例、10例、6例、13例和21例,中位OS分别为37.0个月、未达到、45.9个月、53.8个月和90.3个月。5个维持治疗亚组中位OS的差异有统计学意义(P=0.026)。与无维持治疗组比较,靶向联合内分泌治疗和单纯内分泌治疗可显著延长HR+/HER-2+晚期乳腺癌患者的中位OS(P=0.005,P=0.023)。结论HR+/HER-2+晚期乳腺癌患者经一线治疗达到疾病控制后,接受维持治疗可延长生存。     

褪黑激素受体Ⅰ型(MTR1)在乳腺癌组织中的表达及其临床意义

目的:探讨褪黑激素受体Ⅰ型(MTR1)在乳腺癌、正常乳腺组织中的表达及其临床意义。方法:收集140例乳腺组织样本,分为2组,乳腺癌组、正常乳腺组,每组70例,采用免疫组化染色(SP法)和WesternBlot方法检测2组MTR1的表达及其差异。结果:乳腺癌和正常乳腺组织的免疫组化染色反应强度综合评分分别为4.26±1.82,1.80±1.19(P=0.00),阳性表达率分别为81.4%、64.3%(χ2=5.201,P=0.023),MTR1在乳腺癌组织中的表达水平高于其在正常乳腺组织中的表达水平(P<0.05),差异有统计学意义。Western Blot检测结果为MTR1表达水平乳腺癌组(2.81±0.44)高于正常乳腺组(1.11±0.15),两组比较具有统计学意义(P=0.00),与免疫组化结果相一致。结论:MTR1在正常和病理的乳腺组织中均有表达,MTR1在乳腺癌组织中的高表达提示MTR1可作为乳腺癌诊断的分子标志之一和乳腺癌的潜在治疗靶点。     

PGE2通过EP1受体促进肝癌细胞生长和侵袭的研究进展

前列腺素E2（PGE2）是一种参与肝癌细胞生长与侵袭的重要细胞因子。PGE2通过与细胞膜表面的EP受体结合来发挥其调控肿瘤发生、发展的作用。在肝癌中,PGE2通过前列腺素E受体1（EP1）受体调节EGFR／PI3K／Akt、Src／EGFR／p44／42 MAPK／mTOR等信号通路影响Survivin、YB-1等关键物质,促进肝癌细胞生长和侵袭。现就近年来PGE2通过EP1受体促进肝癌细胞生长和侵袭作用机制的研究进行综述。     

IGF信号通路关键蛋白IGF1、IGF1R和AKT在原发性肺腺癌中的表达及意义

目的检测IGF信号通路关键蛋白IGF1，IGF1R和AKT在原发性肺腺癌中的表达，探讨其与临床病理学特征和生存时间的关系。方法采用免疫组化方法和免疫印迹技术检测IGF1，IGF1R和AKT在31例原发性肺腺癌及12例良性肺病变组织中的表达。结果IGF1、IGF1R和AKT在肺腺癌中的表达率分别为41．9％（13／31）、67．7％（21／31）和51．6％（16／31），显著高于良性肺组织（P值分别为0．0252、0．0016和0．0071）。IGF1和IGF1R及IGF1和AKT在肺腺癌中表达呈显著相关（P值分别为0．0344和0．0179）。晚期肺癌（Ⅲ＋Ⅳ）IGF1和IGF1R表达显著高于早期（Ⅰ＋Ⅱ）（P值分别为0．0109和0．0303）。IGF1、IGF1R和AKT在伴有淋巴结转移肺癌中的表达显著高于无淋巴结转移肺癌（P值分别为0．0468、0．0490和0．0443）。低分化肺癌中IGF1和IGF1R表达显著高于中或高分化肺癌（P值分别为0．0484和0．0291）。IGF1和IGF1R阳性患者的生存时间显著短于阴性者（IGF1：10比14个月，P=0．0103；IGF1R：13比26个月，P=0．0056）。IGF1和IGF1R是肺腺癌预后的影响因素，AKT无预后意义。结论IGF信号通路关键蛋白IGF1、IGF1R和AKT表达在肺腺癌的发生和发展中可能起重要作用，进一步的研究有望展示其在肺癌预后和治疗方面的意义。     

PGRMC1参与调控乳腺癌细胞增殖及化疗敏感度的实验

目的探讨孕激素膜受体1(progesterone receptor membrane component-1,PGRMC1)是否参与乳腺癌细胞增殖及化疗药物敏感度的调控,为乳腺癌的化疗提供参考依据。方法设计合成以PGRMC1为靶标的siRNA1、2,用lipofectin2000转染人乳腺癌高转移细胞株MDA-MB-231(ER-,PR-)和低转移细胞株MCF-7(ER+,PR+),QRT-PCR检测转染siRNAs后PGRMC1基因mRNA水平变化,Western blot法检测蛋白表达变化,以siRNA-GFP为阳性对照,未处理组为空白对照。CCK8法检测转染前后DTX敏感度。应用1/2的IC50DTX作用转染组与对照组,流式细胞仪检测各组细胞周期变化,Annexin V/PI阳性细胞百分比,对比各组细胞凋亡率、死亡率,双氢二氯荧光黄染色阳性率判定各组细胞内ROS水平。JC-1染色后,免疫荧光显微镜下观察各组细胞线粒体膜电位变化。结果以PGRMC1为靶标设计的siRNA1、2对该基因mRNA及蛋白表达显著抑制在70％以上,细胞增殖受抑,对化疗药物敏感度增高,与非转染组相比G2期细胞比例明显增加,凋亡细胞比率明显增加,细胞内ROS水平也随之升高,线粒体膜电位下调。 结论PGRMC1参与了乳腺癌细胞增殖及化疗敏感度的调控。     

乳腺增生病雌、孕激素受体表达及临床意义

目的:探讨乳腺增生病变组织中雌、孕激素受体表达情况,及其临床意义。方法:将乳腺增生病患者手术切除标本,常规福尔马林固定,石蜡包埋,采用免疫组化S-P法,测定ER、PR表达。结果ER和PR总阳性率74.36%(27/39)和87.18%(34/39),ER、PR同时阳性为66.67%(26/39)。本组不典型增生6例ER和PR阳性率均为100%,其表达强度最强,其次为腺病伴腺瘤形成,最弱为小叶增生。结论:乳腺增生病变组织中ER、PR虽然呈高表达,是三苯氧胺(TAM)治疗的适应症,但仍有25.64%的患者ER呈阴性表达,因此,用TAM治疗乳腺增生病前应检测患者的ER和PR,阳性者可用TAM治疗。     

ER、PR、p53和Bcl-2的表达变化在乳腺癌新辅助化疗中的意义

目的:回顾性探讨乳腺癌组织中ER、PR、p53及Bcl-2表达变化在新辅助化疗(neoadjuvant chemo-therapy,NAC)中的意义,指导乳腺癌化疗的选择及判断预后。方法:术前采用空心针穿刺活检予以病理确诊并行ER、PR、p53及Bcl-2测定。化疗采用CEF方案[氟尿嘧啶(flurouracil,5-FU)500mg/m2,表柔比星(epirubicin,EPI)75mg/m2,环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)500mg/m2],经3个疗程化疗,再行乳腺癌改良根治术或保乳手术,免疫组化SP法检测98例Ⅱ/Ⅲ期乳腺癌病例在疗前后乳腺癌组织中ER、PR、p53及Bcl-2的表达,比较化疗前后上述各指标阳性表达率的变化。结果:98例Ⅱ/Ⅲ期乳腺癌患者经3个周期新辅助化疗后,70例(71.4%)获得临床部分缓解。化疗前后ER、PR阳性表达率均无显著变化(P>0.05);p53及Bcl-2化疗前后表达阳性率显著变化(P<0.05),化疗有效组中p53蛋白阳性表达率显著下降(P<0.05)而Bcl-2阳性表达率显著上升(P<0.05)。结论:ER、PR表达在新辅助化疗前后无显著差异,新辅助化疗可能通过抑制p53的表达来抑制乳腺癌的增殖并通过上调Bcl-2表达来调整肿瘤细胞分化。     

比较研究TPS、CEA、CYFRA21-1和STNFR四种肿瘤活性标志物在肺癌中的诊断价值

背景与目的近年来,肿瘤标志物的研究不断取得新的进展。其中,组织多肽特异性抗原(TPS)、细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)和可溶性肿瘤坏死因子受体(STNFR)是近几年逐步应用于临床的新的肿瘤标志物。本研究旨在比较四种肿瘤标志物TPS、癌胚抗原(CEA)、CYFRA21-1和STNFR对肺癌的临床诊断价值。方法用ELISA法对72例肺癌患者的血清TPS、CEA、CYFRA21-1和STNFR水平进行检测,并与54例肺部良性疾病患者及32例正常健康人比较。结果四种肿瘤标志物在肺癌组的水平均明显高于良性疾病组(P<0.005)和正常对照组(P<0.001)。在对肺癌的诊断中,相对而言,STNFR的敏感性(81.9%)最高,CYFRA21-1的特异性(91.5%)最高,TPS的诊断符合率(83.5%)最高。结论TPS、CYFRA21-1和STNFR均是用于肺癌诊断的较好的肿瘤标志物,优于传统标志物CEA,其中又以CYFRA21-1的综合临床应用价值最好。     

COX－2、bFGF及TGFβ1在慢性粒细胞白血病中的表达及其意义

目的：检测不同分期慢性粒细胞白血病（chronic myeloid leukemia,CML）患者血清环氧合酶－2（ser-um cyclooxygenase－2,COX－2）、碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor,bFGF）及转化生长因子（transforming growth factorβ1,TGFβ1）的变化,并探讨其在CML的诊治及预后判定中的临床意义。方法：以在安康市中心医院就诊的50例初诊患者（其中慢性期30例,加速期10例,急变期10例）为研究对象,以该院体检中心健康体检者40例为正常对照,采用ELISA方法检测血清COX－2、bFGF 及TGFβ1水平,并对CML患者进行治疗前、后两个不同阶段的动态检测。结果：初诊时,CML组患者的血清COX－2及bFGF含量显著升高,而TGFβ1含量明显减低（P＜0．001）。CML组加速期和急变期患者血清bFGF及COX－2水平较慢性期患者均明显增高,而TGFβ1水平均显著减低,差异有统计学意义。完全缓解（complete response,CR）时,血清bFGF及COX－2含量明显下降,而TGFβ1含量基本恢复到正常水平,与正常对照组相比较,差异无统计学意义（P＞0．05）;未达到缓解时,血清bFGF、COX－2及TGFβ1水平与CR组比较差异显著（均为P＜0．001）。CML初诊患者治疗前血清bFGF、VEGF水平与TGFβ1呈负相关（分别为r＝－0．330,P＝0．020;r＝－0．632, P＜0．001）。结论：CML患者初诊时COX－2及bFGF高表达,TGFβ1低表达,经过甲磺酸伊马替尼治疗后,达到CR时,血清这些因子水平基本恢复正常,提示CML的发生、发展与这些因子密切相关。因此,动态监测CML患者血清COX－2、bFGF及TGFβ1水平,可作为CML病情评估的重要参考指标。     

EB病毒阳性肺癌组织中LMP-1、p53、Bcl-2及MMP-9表达

[目的]检测EB病毒(EBV)阳性肺癌组织中EBV潜伏感染膜蛋白-1(LMP-1)、p53、Bcl-2及基质金属蛋白酶-9(MMP-9)表达情况,分析它们与肺癌发生发展的关系。[方法]采用原位杂交法检测108例肺癌组织和22例癌旁正常肺组织中EBV编码的小RNA-1(EBV encoded small RNA-1,EBER-1)。免疫组织化学的方法检测EBER-1阳性和阴性肺癌组织中LMP-1、p53、Bcl-2及MMP-9的表达。[结果]108例肺癌组织中EBER-1阳性36例,阳性率33.3%;22例癌旁正常肺组织中EBER-1阳性1例,阳性率4.5%,差异有统计学意义(P<0.01)。EBER-1阳性和阴性的肺癌组织中LMP-1阳性率分别为11.1%和4.2%,差异无统计学意义(P>0.05);在EBER-1阳性肺癌组织中p53、Bcl-2的平均面积(AA)和积分光密度(IOD)均高于阴性组,差异有统计学意义。在EBER-1阳性肺癌组织中MMP-9AA和IOD均高于阴性组,但差异无统计学意义(P>0.05)。[结论]EBV感染可能通过影响LMP-1、Bcl-2、p53和MMP-9在肺癌组织中的表达,进而在肺癌的发生、发展和转移中发挥作用。     

EB病毒潜伏膜蛋白LMP1、VEGF和cyclinD1在乳腺癌中的表达及其相关性

目的:探讨乳腺癌中EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)潜伏膜蛋白1(latent membrane protein 1,LMPl)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和细胞周期蛋白D1(cyclinD1)的表达及其相关性.方法:收集乳腺癌标本构建组织芯片,应用免疫组化方法检测LMP1、VEGF和cyclinD1的表达,并结合临床病理因素进行相关分析.结果:乳腺癌组织中LMP1、VEGF及cyclinD1的表达率分别为17.8％(19/107)、85.0％ (91/107)和64.5％ (69/107);LMP1和cyclinD1的表达与患者年龄、肿瘤大小、病理学类型、淋巴结转移及脉管侵犯均无明显相关性(P＞0.05),而两者的表达均与组织学分级有关(P＜0.05);VEGF的表达与患者年龄、肿瘤大小、病理学类型、组织学类型及脉管侵犯均无明显相关(P＞0.05),而与淋巴结转移存在相关性(P＜0.05);LMP1的表达与VEGF和cyclinD1均明显相关(P＜0.05),同时,VEGF与cyclinD1表达明显相关(P＜0.05).结论:乳腺癌中LMP1可能直接上调VEGF的表达,或者LMP1通过促进cyclinD1的表达来上调VEGF的表达,从而对乳腺癌的淋巴转移及发生发展起到促进作用.