胆碱能抗炎通路与脓毒症发病机制的研究进展

脓毒症是由感染引起的全身炎症反应综合征,持续的炎症反应常导致多器官功能障碍、脓毒性休克,是现代危重病研究领域的热点及难点,患病率及病死率高,其发病机制复杂,迄今有效的治疗措施不多。研究发现,胆碱能抗炎通路主要通过迷走神经和烟碱型乙酰胆碱受体a7亚基（a7nAChR）及多个信号转导通路反馈地调控炎症反应,从而减轻机体炎症损害。因此,研究胆碱能抗炎通路与脓毒症发病机制的关系,有利于从本质上把握脓毒症,为临床治疗脓毒症提供新的策略,现将其研究进展综述如下。     

经皮电刺激迷走神经降低脓毒症小鼠血清高迁移率族蛋白B1水平和死亡率

胆碱能抗炎通路是新近提出的新的神经一内分泌抗炎途径。通过电刺激迷走神经激活胆碱能受体α7亚单位（alpha7 nAChR），可抑制全身致炎因子产生，预防全身炎症反应引起的休克。最近美国学者研究发现，利用一种新的经皮电刺激迷走神经方法可以抑制促炎细胞因子高迁移率族蛋白B1（HMGB1）的产生，提高致死性脓毒症动物的存活率。实验选用雄性BALB／c小鼠，随机分为对照组和经皮迷走神经电刺激组，用内毒素刺激或盲肠结扎穿孔术复制小鼠脓毒症模型。     

α7烟碱型乙酰胆碱受体在心血管疾病中的研究进展

炎症在心血管疾病的发生和发展中起着关键的作用。最近研究表明,通过刺激迷走神经,激活胆碱能受体可以抑制促炎细胞因子释放,这一通路被称为"胆碱能抗炎通路"(CAP)。随着CAP的研究深入,其在心血管疾病防治中的地位备受关注,尤其是发挥核心作用的α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7n AChR)。该文就CAP和α7n AChR在高血压病、休克、急性心肌缺血再灌注等疾病中的作用进行综述,并对其在心血管疾病中潜在的临床意义进行讨论。     

参与脓毒症调控的信号通路的研究进展

脓毒症是外科重症监护病房（ICU）患者死亡的原因之一,其因高患病率、高死亡率、高费用,而且缺乏有效的针对性治疗策略,成为威胁人类健康的重要疾病之一。脓毒症的发生发展与促炎和抗炎反应失衡密切相关,但是具体调控机制尚不清楚。因此全面了解脓毒症患者炎症反应的发生机制,参与炎症反应细胞的各种重要的信号转导通路[核因子-κB通路、丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）通路、酪氨酸激酶-信号转导和转录激活子（JAK-STAT）通路、磷脂酰肌醇3激酶/丝苏氨酸蛋白激酶（PI3K/AKT）通路、糖原合成酶-3（GSK-3）通路、胆碱能抗炎通路（CAP）]和细胞因子的表达,对于找到有效特异性高的脓毒症预防和治疗措施具有重大的意义。本文就目前参与脓毒症反应的各种信号通路以及各信号通路之间交互作用进行综述。     

右美托咪定对脓毒症大鼠炎症反应和淋巴细胞凋亡的影响

脓毒症是重症监护病房(ICU)患者常见死亡原因之一,目前认为,促炎/抗炎反应失衡及免疫细胞凋亡是脓毒症的重要发病机制[1].自主神经系统通过释放神经递质去甲肾上腺素(NE),作用于免疫细胞上的肾上腺素能受体(AR),调节脓毒症机体免疫功能.目前认为自主神经系统和免疫系统之间的作用机制复杂,存在交互作用,称为神经-内分泌-免疫网络[2].现已证实AR广泛存在于免疫细胞表面,儿茶酚胺类神经递质通过作用于不同受体亚型发挥不同的免疫调节作用[3].对α2AR的免疫调节功能认识较晚,现有关α2AR对脓毒症免疫功能影响的研究存在非常不一致甚至截然相反的结果,尚需进行更深入的研究[4-5].     

胆碱能抗炎通路对失血性休克大鼠保护作用的研究

目的探讨胆碱能抗炎通路的抗休克作用及其可能的机制。方法采用改良Wiggers法复制失 血性休克动物模型。30只成年雄性SD大鼠随机分为假失血组(假Hem组)、失血性休克组(Hem组)、迷走神 经切断组(VGX组)、迷走神经电刺激组(STM组)、胆碱酯酶抑制组(THA组)和N受体拮抗组(α-BGT 组)。将左迷走神经远端连接刺激电极,于制模成功后即刻行电刺激(5 V、2 ins、1 Hz)12 min。颈总动脉置管连 续监测平均动脉压(MAP),模型稳定后45 min测定各组动物血浆肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和肝组织核因 子-kB(NF-kB)含量。结果失血性休克动物的MAP持续处于低水平状态。与假Hem组比较。Hem组血浆 TNF-α含量明显升高(P<0.01).肝组织NF-kB表达明显增强。迷走神经电刺激组动物MAP迅速升高,血 浆TNF-α含量较Hem组显著降低(P均<0.01),肝组织NF-kB表达减弱。迷走神经离断后静脉注射胆碱 醣酶抑制剂四氢氨基丫啶(THA)可产生与电刺激迷走神经类似的作用。但电刺激前静脉注射N胆碱能受体 α7亚单位阻断剂(α-BGT),则可消除电刺激迷走神经的抗休克效应。结论 胆碱能抗炎通路具有潜在的抗失 血性休克作用,其机制可能是通过抑制休克病程中过度的全身性炎性反应而实现的。     

脓毒症与机体免疫状态紊乱

脓毒症 (sepsis)是临床危重病人死亡的常见原因。随着人们研究脓毒症致病机制和宿主对脓毒症反应基因学基础的不断深入 ,人们对脓毒症的病理生理机制有了新的认识 ,特别是认识到机体免疫状态紊乱在脓毒症的发生、发展中起到重要作用。1　免疫亢进与脓毒症许多研究认为 ,脓毒症反映了机体难以控制的炎症反应。在感染、损伤和急性炎症时激活的单核巨噬细胞和淋巴细胞可释放大量促炎介质如TNF -α、IL - 1、IL - 6、IL - 12、IL- 18以及IFN -γ。垂体前叶细胞表达TNF和IL - 1的受体 ,炎症介质可通过这些受体激活该细胞释放促肾上腺皮质…     

髓系细胞触发受体-1在脓毒症心肌功能障碍中作用的研究进展

髓系细胞触发受体-1(triggering receptor expressed on myeloid cell-1, TREM-1)在实质细胞表达较少,主要表达于大多数天然免疫细胞,其激活后可通过Toll样受体4(Toll-like receptor 4, TLR4)通路直接或间接放大炎性反应,参与多种急、慢性炎症疾病的病理过程。TLR4通路在脓毒症心肌功能障碍发病中发挥重要作用。TREM-1可加重脓毒症模型动物心功能障碍,可溶性TREM-1水平与脓毒症心肌功能障碍密切相关。本文就TREM-1的表达形式、可能配体及在脓毒症、脓毒症心肌功能障碍中作用的研究进展作一综述。     

右美托咪定对脓毒症大鼠早期和晚期炎症介质表达的影响

脓毒症是目前引起重症监护病房(ICU)患者死亡的主要原因之一[1].近些年,尽管人们对脓毒症发病机制进行了一定的研究,也提出了针对其早期炎症因子如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)的靶点治疗,可是脓毒症的病死率仍高达50％左右,严重威胁着人们的健康[2].右美托咪定(DEX)是一种高选择性的α2-肾上腺素能受体激动剂,具有镇静、镇痛、遗忘、抗焦虑、无呼吸抑制等特点[3].有研究报道,DEX可降低脓毒症大鼠的死亡率并抑制其炎症反应[4-6],但有关DEX对脓毒症大鼠晚期炎症因子高迁移率族蛋白B1 (HMGB1)影响的研究报道甚少.本研究中拟采用盲肠结扎穿孔术(CLP)制备大鼠脓毒症模型,并用DEX进行干预,评价DEX对TNF-α、IL-6和HMGB1的影响.     

电针足三里对内毒素所致大鼠肝损伤保护机制的研究

目的:研究电针足三里(ST36)对内毒素所致大鼠肝损伤保护作用的机制。方法:于尾静脉注射革兰阴性(G-)菌O111∶B4脂多糖(LPS)5mg/kg制备大鼠肝损伤模型。按随机数字表法将70只雄性Wistar大鼠分为:1假手术组、2LPS组、3电针治疗组、4迷走神经切断(迷切)组、5迷切后电针组、6α7亚基阻断组、7α7亚基阻断后电针组7组,每组10只。组4和5于制模后切断双侧迷走神经干;组6和7制模后经尾静脉注射胆碱能N受体α7亚基阻断剂α银环蛇毒素(α-bungarotoxin,α-BGT,1μg/kg);组3、5和7在制模后和(或)切断迷走神经,或静脉注射α-BGT后给予电针足三里治疗。各电针组持续针刺双侧足三里1.5h,强度为2mA,2~100Hz。于注射内毒素后2h处死各组大鼠,检测肝组织肿瘤坏死因子-α(TNF-α)含量和血浆丙氨酸转氨酶(ALT)活性。结果:电针足三里可显著降低静脉注射内毒素引起的大鼠肝组织TNF-α含量和血浆ALT活性升高(P均<0.05);电针前切断迷走神经或阻断胆碱能N受体α7亚基能显著减轻或消除电针足三里的上述作用。结论:胆碱能抗炎通路可能是电针足三里发挥抗炎和肝损伤保护作用的主要机制。     

胆碱酯酶抑制剂对感染性休克兔模型治疗的研究

目的 探讨药物激活胆碱能抗炎通路对感染性休克兔早期的作用及其可能机制.方法 以脂多糖(LPS)静脉注射复制兔感染性休克模型,30只健康雄性新西兰兔随机分为A组(脂多糖组)、B组(烟碱治疗组)、C组(新斯的明治疗组),每组10只.通过血气分析、动脉压监测及心输出量测定观测基础及给内毒素后实验动物的血液动力学和肺气体交换参数变化.动态检测兔血清中TNF-α、IL-18的变化并行心、肺组织病理学检查.结果 与LPS组比较,B、C组MAP显著升高(P<0.05);其中C组4 h时基本恢复到造模前水平(P<0.01).B、C组CO也明显增加(P<0.05).与A组比较,B、C组pH有升高趋势,但三组间差异无统计学意义.与A组比较,B、C组TNF-α明显下降(P<0.05),TNF-α的表达与心、肺组织病理改变明显相关.结论 在兔模型中胆碱酯酶抑制剂能有效治疗感染性休克,这将有可能应用于临床.     

长托宁治疗有机磷农药中毒的抢救与护理体会

有机磷农药中毒后,胆碱酯酶活性被抑制,乙酰胆碱大量蓄积,胆碱能神经元持续冲动,出现先兴奋后衰竭的一系列毒蕈碱样（出汗、流涎、恶心、呕吐、腹痛、瞳孔缩小、肺部湿啰音等）、烟碱样（肌颤、肌无力、肌麻痹等）、中枢神经系统紊乱（头痛、头晕、昏迷、抽搐或惊厥等）等症状[1]。长托宁为新型抗胆碱药,它能阻断乙酰胆碱对毒蕈碱样受体（M受体）和烟碱样受体（N受体）的激动作用,能拮抗有机磷农药中毒引起的中枢中毒症状。且长托宁的抗胆碱作用、具有一定的选择性,对M2受体无明显作用,使用时不易出现心跳过快的现象[2]。     

长托宁和阿托品治疗有机磷农药中毒的利弊

急性有机磷农药中毒(AOPP)是我国农村地区常见的中毒之一,具有发病快、毒性大等特点,患者病死率高达10％以上,主要通过消化道、呼吸道及皮肤黏膜等多种途径进入体内而引起中毒.有机磷农药的毒理作用是抑制神经系统的胆碱酯酶活性,使胆碱神经的传递介质乙酰胆碱大量蓄积,蓄积的乙酰胆碱作用于神经突触及其支配的效应器细胞上的胆碱能受体,从而产生多汗、流泪、流涕及肺部啰音等毒蕈碱样症状,皮肤苍白、肌肉颤动、心率加快及肌无力等烟碱样症状和中枢神经系统症状,患者严重时可导致昏迷,以致呼吸衰竭而死亡[1].目前主要的治疗措施是以胆碱能拮抗剂和胆碱酯酶复能剂为基础的综合治疗,但抗胆碱药使用的种类和剂量,各地差别甚大,应根据各个药物的药理作用特点和患者实际情况,采取个体化治疗.     

原代培养人单核细胞中过氧化物酶体增殖物激活受体γ表达与阿托伐他汀的干预

背景:阿托伐他汀作为过氧化酶体增殖体激活受体γ的激动剂,不仅可以调节脂质代谢,而且能够抑制炎症递质生产,减轻缺血性炎症损伤,但其具体作用机制尚不明确。目的:观察原代培养的人单核细胞中阿托伐他汀对过氧化物酶增殖体激活受体的影响和抗炎作用。方法:将原代培养的人单核细胞随机分为对照组,10,1,0.1μmol/L阿托伐他汀组和抗过氧化酶体增殖体激活受体γ抗体组;预先被肿瘤坏死因子α激活的人单核细胞随机分为对照组,0.1,1,10μmol/L阿托伐他汀组,分别和不同浓度的阿托伐他汀共同孵育24h,通过电泳迁移率变化分析抗过氧化酶体增殖体激活受体γ蛋白的表达情况,通过酶联免疫吸附实验测定肿瘤坏死因子α、单核细胞趋化蛋白1、明胶酶B的水平,并且通过氧电极法测定细胞氧耗量。结果与结论:在未被肿瘤坏死因子α激活的单核细胞中,阿托伐他汀可以呈浓度依赖性激活抗过氧化酶体增殖体激活受体γ,降低单核细胞趋化蛋白1、降低明胶酶B的水平,但对肿瘤坏死因子α的水平没有明显影响。而在预先被肿瘤坏死因子α激活的单核细胞中,阿托伐他汀使抗过氧化酶体增殖体激活受体γ上调的作用并不明显,但仍可浓度依赖性降低肿瘤坏死因子α、单核细胞趋化蛋白1和明胶酶B的水平,同时阿托伐他汀呈浓度依赖性降低细胞氧耗量达41%。说明阿托伐他汀具有确切的抗炎效果,但这种作用并不完全依赖于过氧化物酶体增殖体激活受体γ途径。     

原代培养人单核细胞中过氧化物酶体增殖物激活受体γ表达与阿托伐他汀的干预

背景：阿托伐他汀作为过氧化酶体增殖体激活受体γ的激动剂,不仅可以调节脂质代谢,而且能够抑制炎症递质生产,减轻缺血性炎症损伤,但其具体作用机制尚不明确。目的：观察原代培养的人单核细胞中阿托伐他汀对过氧化物酶增殖体激活受体的影响和抗炎作用。方法：将原代培养的人单核细胞随机分为对照组,10,1,0.1μmol/L阿托伐他汀组和抗过氧化酶体增殖体激活受体γ抗体组;预先被肿瘤坏死因子α激活的人单核细胞随机分为对照组,0.1,1,10μmol/L阿托伐他汀组,分别和不同浓度的阿托伐他汀共同孵育24h,通过电泳迁移率变化分析抗过氧化酶体增殖体激活受体γ蛋白的表达情况,通过酶联免疫吸附实验测定肿瘤坏死因子α、单核细胞趋化蛋白1、明胶酶B的水平,并且通过氧电极法测定细胞氧耗量。结果与结论：在未被肿瘤坏死因子α激活的单核细胞中,阿托伐他汀可以呈浓度依赖性激活抗过氧化酶体增殖体激活受体γ,降低单核细胞趋化蛋白1、降低明胶酶B的水平,但对肿瘤坏死因子α的水平没有明显影响。而在预先被肿瘤坏死因子α激活的单核细胞中,阿托伐他汀使抗过氧化酶体增殖体激活受体γ上调的作用并不明显,但仍可浓度依赖性降低肿瘤坏死因子α、单核细胞趋化蛋白1和明胶酶B的水平,同时阿托伐他汀呈浓度依赖性降低细胞氧耗量达41%。说明阿托伐他汀具有确切的抗炎效果,但这种作用并不完全依赖于过氧化物酶体增殖体激活受体γ途径。     

连续肾脏替代治疗对脓毒症炎症因子清除作用的研究进展

连续肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy,CRRT)是治疗脓毒症的主要方式之一,结合血液透析原理,能够有效地清除激活全身炎症反应的炎症介质、内毒素及细胞因子、补体、炎症细胞等,阻止脓毒症的发生与进展。国内外的大量研究已证实CRRT治疗脓毒症的高效性,但目前尚无可靠的生物标志物来评估其对脓毒症炎性因子的清除作用及预后。文章通过分析近年来CRRT治疗脓毒症的相关文献,总结不同炎性因子的表达特点以及脓毒症患者炎症反应的进展过程,深入了解CRRT对不同炎性因子的清除作用,以期进一步明确CRRT对脓毒症的治疗效果,从而为临床危重病中CRRT的应用提供理论基础。     

转化生长因子TGF-β及TGF-β/smad信号通路与脓毒症的研究进展

脓毒症是感染导致炎症反应失控的紊乱状态,其病情发展迅速,病死率高.据报道,美国每年约有75万例重症脓毒症患者,其中2115万例死于脓毒症相关器官功能不全,已超过了急性心梗的病死率而成为良性疾病的主要死因[1].目前脓毒症尚缺乏确切的治疗手段,成为危重病医学面临的一大难题.TGF-β作为多功能细胞因子,它和其胞内TGF-β/smad信号传导通路参与脓毒症的发病并发挥重要免疫调节作用.现将TGF-β及其下游信号通路与脓毒症的关系,及可能参与脓毒症发病的受体机制等方面的国内外研究和前景,综述如下.     

微小RNA与脓毒症发病机制研究进展

脓毒症是因感染所致的机体炎症反应失调而引起危及生命的器官功能障碍[1-2].脓毒症严重时可并发多器官功能障碍综合征( multiple organ dys-function syndrome,MODS) ,是危重症患者主要死亡原因之一.脓毒症的发病率呈逐年上升趋势,病死率为22％ ～55％ [3-4].脓毒症发病机制复杂,是多种因素相互作用的结果,主要包括肠道细菌/内毒素移位、受体与信号转导、炎症平衡失调与免疫麻痹、凝血功能障碍等.多种细胞因子、炎症介质抑制剂在动物实验研究中取得一定进展,但其临床应用的疗效仍需进一步研究证实.研究报道,微小RNA( microRNA,miRNA)可通过调控脓毒症患者炎症反应参与多器官功能损害,在脓毒症发生、发展过程中发挥重要作用[5-7].了解miRNA 对脓毒症的精细调控机制,有助于诊断脓毒症及研制特效的靶向药物,改善患者预后.本研究对 miRNA 与脓毒症发病机制研究进展作一综述,现报道如下.     

胃生长激素释放激素能抑制脓毒症时交感神经的活性

以往的研究显示，去甲肾上腺素（NE）通过激活α1-肾上腺素能受体使致炎细胞因子释放增加。因此，美国学者提出通过调节交感神经系统的功能是治疗脓毒症的新方法。研究者发现一种新型的胃肽类衍生物——胃生长激素释放激素（Ghrelin），脓毒症时其浓度显著降低，静脉给予此物质可降低致炎细胞因子水平而减轻脏器损伤。现在仍不知道在脓毒症时Ghrelin是否是通过中枢胃生长激素释放激素受体（GHSR—1α）抑制交感神经的兴奋性。     

血必净在脓毒症和多器官功能障碍综合征中的治疗进展

血必净注射液是我国著名急救医学专家王今达教授根据"菌(细菌)毒(内毒素)炎(炎症介质)并治"的理论,经过30多年的科学实践研制成功的国家级二类新药[1].血必净注射液是一种纯中药制剂,随着对其的研究,发现它具有抗菌、抗毒素、抗炎性介质的作用,为治疗脓毒症、多器官功能障碍综合征(MODS)开辟了一条新的途径.本文就血必净注射液治疗脓毒症、MODS的情况综述如下.