NO供体型香豆素-3-羧酸衍生物的合成

以水杨醛与丙二酸二乙酯为原料制备香豆素-3-羧酸,利用其羧基与不同碳数的二溴烷烃反应得到相应的香豆素-3-羧酸溴代烷基酯,再与硝酸银反应生成香豆素-3-羧酸-硝氧烷基酯。目标化合物的结构经过红外光谱、核磁共振氢谱和质谱确证。考察了目标化合物合成中温度及投料比对反应的影响,得到最佳反应条件为:反应温度60℃,反应物配比n(香豆素-3-羧酸溴代烷基酯)∶n(硝酸银)=1∶3,此条件下目标化合物收率可达55.3%~90.8%。     

香豆素肟酯类化合物的合成

以取代的3-乙酰基香豆素或3-丁酰基香豆素为原料,通过两步法合成了一系列香豆素肟酯类化合物(Ⅲa~k)。以3-乙酰基香豆素肟与乙酸酐的反应为模板反应,考察了溶剂的种类和反应温度对产物Ⅲa产率的影响,结果表明:以四氢呋喃为溶剂、反应温度为60℃时,产物Ⅲa的产率最高(88%)。在最优条件下,以67%~92%的收率得到11种含不同取代基的香豆素肟酯类化合物。对目标化合物的结构进行了红外、核磁、高分辨质谱确证,并对Ⅲa进行了X射线单晶衍射分析。     

新型杯[4]芳烃醚的合成及其酯交换反应研究

以正丁醛杯[4]芳烃母体化合物1与溴乙酸乙酯反应,得到杯[4]芳烃醚2,再与9-蒽甲醇进行酯交换反应,得到目标化合物3。对化合物2和目标化合物3的结构进行了熔点、红外光谱、核磁共振谱的表征。     

结构新颖的茚取代肟醚类化合物的合成

以邻位卤代苯甲醛和3-丁烯-2-醇为原料通过钯催化“一锅法”反应合成了2-乙酰基茚7a．e，7a．e肟化之后和N-（2-溴甲基苯基）-N-甲氧基氨基甲酸甲酯反应合成了肟醚类氨基甲酸甲酯3a-e，进一步胺解之后得到了肟醚类氨基甲酰甲胺3f-j。共设计合成了10个结构新颖未见文献报道的茚取代肟醚类化合物，其结构经红外、核磁、元素分析确认。     

7-硝氧烷氧基-3-乙酰基香豆素的合成及抗血小板聚集活性

以间苯二酚为起始原料,经Vilsmeier-Haack反应、Knoevenagel反应得到7-羟基-3-乙酰基香豆素(3),再利用其7位羟基通过连接臂与有机硝酸酯类NO供体耦合,得到5个7-硝氧烷氧基-3-乙酰基香豆素(5a～5e).目标化合物经过红外光谱(IR)、核磁共振氢谱(1H NMR)和高分辨质谱(HRMS)表...     

3—乙酰基—5—溴 酚酮的合成

2-乙酰基-7-甲氨基酮1与溴反应得2-乙酰基-7-甲氨基-4-溴酮2。2与氢氧化钠反应得3-乙酰基-5-溴酚酮3。化合物2和3是两种新化合物,其结构已经红外光谱、核磁共振谱及元素分析证实。     

香豆素-3-羧酸乙酯衍生物的合成及抗血小板聚集活性

以间二苯酚为原料,经Vilsmeier-Haack,Knoevenagel等反应得到7-羟基香豆素-3-羧酸乙酯(3),利用其7位羟基与不同碳数的二溴烷烃反应得到7-溴代烷氧基-香豆素-3-羧酸乙酯(4a～4e),再将其与硝酸银反应得到7-硝氧烷氧基香豆素-3-羧酸乙酯(5a～5e)。化合物5a～5e经过红外光谱、核磁共振氢谱和质谱表证。体外抗血小板聚集活性测试结果表明,所得目标化合物对二磷酸腺苷(ADP)所诱导的血小板聚集均具有较强的抑制活性,抑制率达32.86%～40.71%,强于阳性对照药阿司匹林(19.33%)。     

3-羧基香豆素衍生物的合成和抗肿瘤活性

以取代水杨醛和丙二酸二乙酯为原料,经缩合、取代和水解等反应,设计合成了10个新的3-羧基香豆素衍生物,采用~1HNMR、~(13)CNMR和HR-MS对合成的化合物结构进行了表征,并利用MTS法考察了其对人肝癌细胞HepG2、结肠癌细胞HCT116及正常肝细胞L-02的抗增殖活性。结果表明,7-环戊氧基-3-羧基香豆素、7-环己氧基-3-羧基香豆素和7-苄氧基-3-羧基香豆素对HepG2细胞的抗增殖活性最强(IC_(50)分别为5.02、2.94、3.65μmol/L),而7-异丁氧基-3-羧基香豆素和7-苯乙氧基-3-羧基香豆素对HCT116细胞的活性最强,其IC_(50)分别为5.14、9.63μmol/L。对HepG2细胞活性最好的化合物7-环己氧基-3-羧基香豆素与顺铂(cis-DDP)联用的结果显示,该化合物能显著增强顺铂对HepG2细胞的抗增殖作用。这些研究结果可为香豆素类抗肿瘤先导化合物的研究开发提供科学依据。     

丹皮酚肟醚类化合物的合成及抗血小板聚集活性

以丹皮酚为原料,与溴乙烷在碱性条件下反应,得到乙基丹皮酚醚,其酮羰基与盐酸羟胺反应生成相应的肟,肟羟基与相应的二溴丁烷反应得到乙基丹皮酚肟溴代烷基醚,再将其与不同的胺反应得到5个乙基丹皮酚肟胺基丁基醚衍生物。4a~4e的结构经过红外光谱、核磁共振氢谱和质谱确证。考察了反应温度及投料比对乙基丹皮酚肟收率的影响,得到最佳反应条件为:反应温度50℃,n(乙基丹皮酚)∶n(盐酸羟胺)=1∶3,此条件下收率可达94.0%。体外抗血小板聚集活性结果表明,4a~4e的活性均强于对照药阿司匹林,其中化合物4b的活性最强。特别是中间体乙基丹皮酚肟(2)表现出很好的抗血小板聚集活性。     

4-香豆素基-2-芳基氨基噻唑的超声辅助合成及抗菌活性研究

以乙酰基香豆素经四丁基三溴化铵溴化作用生成的3-溴乙酰基香豆素为起始原料、PEG-400为溶剂,设置超声功率为40 k Hz、辐射时间为20~40 min,通过与芳基硫脲的缩合环化反应制备标题化合物,收率为81.6%~93.0%,其结构经IR、~1HNMR、~(13)CNMR、MS和元素分析等手段加以确证。实验结果表明,部分目标化合物对金黄色葡萄球菌、枯草杆菌和大肠杆菌都有不同程度的抑制作用。所使用的反应媒介对环境友好,可以回收并多次使用。     

含亚胺结构片段的喹唑啉酮衍生物的合成与抗肿瘤活性研究

设计并合成了一系列含亚胺结构片段的新型喹唑啉酮衍生物,最终的15个化合物结构经¹HNMR、¹³CNMR和HR-MS确证,并评价了它们对野生型表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR^wt)和两种人癌细胞株(A549、HepG2)的体外抗肿瘤活性。结果表明,部分化合物具有良好的活性,特别是化合物(E)-2-((4-((3,4-二氟亚苄基)氨基)苯氧基)甲基)-3-甲基喹唑啉-4(3 H)-酮对EGFR^wt激酶的IC₅₀达到0.037μmol/L,对A549和HepG2两种肿瘤细胞的IC₅₀值优于吉非替尼。     

香茅醛肟及其烷基醚的合成及抑菌活性研究

由香茅醛与盐酸羟胺在碳酸钠作用下反应制得香茅醛肟（2）,再由香茅醛肟与溴代烷、氢氧化钠在四丁基溴化铵的作用下反应合成了4种香茅醛肟烷基醚,分别为香茅醛肟乙基醚（3a）和香茅醛肟正丙基醚（3b）、香茅醛肟正丁基醚（3c）和香茅醛肟正戊基醚（3d）。5个化合物经红外光谱（FT-IR）、核磁共振（¹H NMR、¹³C NMR）、气质联用（GC-MS）分析表征了结构,并用菌丝生长速率法对11种植物病原真菌的抑制作用进行了测试。结构分析数据表明所用方法能合成得到5种目标化合物。在药液质量浓度为500 mg/L时,5种化合物对所用植物病原真菌均有一定的抑制作用,化合物2对水稻纹枯病菌的抑制率与百菌清一样高达100%,对辣椒菌核病菌、辣椒疫霉病菌、猕猴桃果实拟茎点霉菌、梨链格孢菌和毛竹枯梢病菌的抑制率高达100%,对油茶炭疽病菌、层出镰刀菌的抑制率也很高（≥95%）,明显优于百菌清对这些病菌的抑制效果,3a对莴苣菌核病菌的抑制率高达100%,3b对葡萄炭疽病菌的抑制率为100%,3c对毛竹枯梢病菌的抑制率为87.7%,3d对莴苣菌核病菌的抑制率为96.2%,均高于同等质量浓度下百菌清对这些植物病原真菌的抑制率。     

N-苄基吲哚类熊果酸衍生物的合成及抗肝癌活性

为开发高效低毒的抗肝癌天然产物衍生物,依据药物拼合原理设计并合成了一系列未见文献报道的熊果酸衍生物。将熊果酸与不同取代的N-苄基吲哚片段通过Claisen-Schmidt缩合反应得到目标化合物,其化学结构均经过核磁氢谱、核磁碳谱以及质谱的联合确证。采用噻唑蓝(MTT)法考察其体外抗肝癌活性,结果表明,2-{[1-(2-氟苄基)-1 H-吲哚基]-3-次甲基}-3-羰基熊果酸(4b)与2-{[1-(3-氟苄基)-1 H-吲哚基]-3-次甲基}-3-羰基熊果酸(4c)对HepG2及BEL-7402两种肝癌细胞株的抑制活性优于熊果酸及阳性对照药氟尿嘧啶,同时对正常肝细胞L02的毒性显著降低。化合物4c的体外抗肝癌活性最为理想(针对HepG2的IC₅₀值为3.22μmol/L,选择性指数为6.89),分子对接实验模拟其作用靶标或为RNA聚合酶Ⅱ,可对其深入研究用以开发高效低毒的抗肝癌药物。     

Synthesis,Cytotoxicity, Induction of Apoptosis,and Interaction with DNA of Dinuclear Platinum(II) Complexes

Six dicarboxylato‐bridged dinuclear platinum(II) complexes S1 – S6 , with a newly designed chiral ligand, 2‐{[(1R,2R)‐2‐aminocyclohexyl]amino}propanoic acid ( HL ), were prepared and spectrally characterized. The in vitro cytotoxicity of all resulting platinum(II) complexes was evaluated against human HCT‐116, MCF‐7, and HepG‐2 tumor cell lines. The results show that all compounds exhibit positive biological activity toward HCT‐116 and MCF‐7 cell lines, of which complexes S3 , S4 , and S5 , with succinate and its derivatives as bridges, showing better activity than the positive controls. Moreover, double‐dyeing flow cytometric resection experiments indicate that the target compounds inhibit tumor cell growth by inducing apoptosis; gel electrophoresis experiments demonstrate the compounds′ ability to prompt pET22b plasmid DNA degradation in almost the same way as oxaliplatin.     

Indoloquinolizidine derivatives as novel and potent apoptosis inducers and cell-cycle blockers

A collection of approximately 11 000 natural-product derived and inspired compounds was screened for potential apoptosis inducers in the human tumour cell lines HepG2 (liver), HeLa (cervix) and MCF-7 (breast) by means of MTT and ATP-luminescence assays, automated cell counting, caspase 3/7 assay as well as by fluorescence activated cell sorting (FACS) analysis. A group of seven indoloquinolizidine derivatives was identified that exhibited IC(50) values for cell proliferation as low as 2 mumol L(-1), with no major necrosis of cells detectable. At the same time, an increase in the rate of apoptosis of up to 600 % relative to the reference level was observed. FACS analysis indicated that these effects are related to an arrest of cells in the G(2)M phase of the cell cycle.     

新型砜基喹喔啉衍生物的合成和体外抗肿瘤活性研究

合成了新型的砜基喹喔啉衍生物并对其体外抗肿瘤活性进行初步评价。采用Kinase-Glo Luminescent Assay,Lance Ultra Assay,SRB法测试砜基喹喔啉类衍生物的体外抗肿瘤活性。9个砜基喹喔啉衍生物经NMR,MS表征;砜基喹喔啉衍生物对PI3Kα、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)均无明显的抑制作用;其中,化合物3-(3-氨基苯磺酰基)-N-(3,5-二甲氧基苯基)喹喔啉-2-胺(12),N-(3-(3-(3,5-二甲氧基苯胺基)喹喔啉-2-基砜基)苯基)乙酰胺(13)、1-(3-(3-(3,5-二甲氧基苯胺基)喹喔啉-2-基砜基)苯基)-3-乙基脲(15)和N-(3-(3-(3,5-二甲氧基苯胺基)喹喔啉-2-基砜基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(16)对PC3细胞的增殖抑制活性(IC₅₀)均<3μmol/L。砜基喹喔啉类衍生物具有中等强度的抗肿瘤活性。     

LSD1小分子抑制剂的合成及抗肿瘤活性研究

设计并合成了一系列以苯甲酰肼类结构为母核的赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶1(LSD1)小分子抑制剂,并研究其体外抗肿瘤活性。首先,通过体外酶水平单浓度抑制实验进行了初步评价,并随后进一步考察目标化合物对多种LSD1高表达肿瘤细胞株增殖的抑制作用,化合物结构经质谱及核磁共振表征确证。活性评价结果显示,3-(((3R,5S)-3,5-二甲基吗啉代)磺酰基)-N'-(7-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)苯甲酰肼、N'-(1-(5-氯-2-羟基苯基)亚乙基)-3-(((3R,5S)-3,5-二甲基吗啉代)磺酰基)苯甲酰肼和N'-(4-氯-7-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)-3-((4-吗啉代哌啶-1-基)磺酰基)苯甲酰肼可显著抑制肿瘤细胞的增殖,并有4个目标化合物对体外多种LSD1高表达的肿瘤细胞株增殖有抑制作用,其中3-(((3R,5S)-3,5-二甲基吗啉代)磺酰基)-N'-(7-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)苯甲酰肼对BGC823、HCT116、A2780s的半数抑制浓度分别为0.32、0.54、0.90μmol/L。     

新型嘧啶类化合物的合成及抗肿瘤活性

基于已报道的ALK激酶抑制剂，对NVP-TAE684进行结构改造，将起始化合物1经过胺化引入吡嗪氮杂环（2），再脱Boc反应获得胺中间体（3），最后3与亲电试剂6通过钯催化C-N偶联反应合成了2个吡嗪氮杂环修饰的嘧啶衍生物（7a，7b）。中间体2，3和目标化合物7未见文献报导，6个新化合物结构均经¹H NMR、¹³C NMR和HRMS-ESI确定。采用MTT法考察了目标化合物对肿瘤细胞NCI-H460和NCI-H520的体外抑制活性。结果表明，化合物7a和7b对肿瘤细胞均具有明显的抑制活性，其中7a的抑制活性IC₅₀=52.10（±0.10） nM。     

尿素燃烧法制备镍基甲烷化催化剂及其催化反应性能

以拟薄水铝石、硝酸镍以及镁、钴、镧和铁的硝酸盐为原料,尿素为燃烧剂,采用尿素燃烧法制备系列镍基(以及含助剂)甲烷化催化剂。通过XRD和BET等对催化剂结构进行表征,采用固定床反应器评价催化剂的合成气甲烷化催化反应性能,考察Ni含量、尿素与原料质量比、焙烧温度和不同助剂等对催化剂结构和性能的影响,评价催化剂的稳定性。结果表明,Ni O质量分数为7.5%~44.8%时,采用尿素燃烧法均可制备γ-Al2O3为载体的镍基甲烷化催化剂,最佳制备条件为:尿素与原料质量比3∶1,焙烧温度450℃,燃烧时间40 min。26.1%Ni O/γ-Al2O3催化剂表现出较好的催化性能,在230℃和常压条件下,CO转化率和CH4选择性分别达99.5%和98.3%。26.1%Ni O-2.6%La2O3/γ-Al2O3催化剂在(230~700)℃经过多次升降反应温度和1 460 h的长周期稳定性测试,表现出较好的稳定性和耐热冲击性能。     

Synthesis of Isocryptolepine-Triazole Adducts and Evaluation of Their Cytotoxic Activity

Eighteen hybrid compounds between 8-bromo-2-fluoro-isocryptolepine ( 4 ) and 1,2,3-triazole were synthesized via azide rearrangement-annulation reaction. Compound 4 underwent regioselective N-propargylation and click reaction to form 8-bromo-2-fluoro-isocryptolepine-triazole hybrids 11 which were evaluated for cytotoxic activity. Compound 11 c containing 1-anisyltriazole was the most effective in inhibiting HepG2, HuCCA-1 and A549 cell lines (IC₅₀ values of 1.65–3.07 μM) while compounds 11 a (1-phenyltriazole), 11 j (1-para-CF₃-benzyltriazole) and 11 l (1-meta-Cl-benzyltriazole) were potent inhibitors of HuCCA-1, HepG2 and A549 cell lines, respectively. Moreover, 11 l showed the lowest cytotoxicity to normal human kidney cell line. Compounds 11 c and 11 l provided improvement of cytotoxic activity over 4 . Compounds 4 , 11 c and 11 l were selected to investigate their mechanisms of action. The results showed that 4 could induce G2/M cell cycle arrest and was involved in the upregulation of p53 and p21 proteins. However, the mechanisms of growth inhibition by 11 c and 11 l were associated with G0/G1 cell cycle arrest and mediated by induction of oxidative stress.