2-氨基-3-(1-金刚烷基)丙酸盐酸盐的合成

以1-金刚烷甲醇(1)为起始原料,经PCC氧化得1-金刚烷甲醛(2),随后经维悌希反应引入醛基得2-(1-金刚烷基)乙醛(3)、经与苄胺、氰基三甲基硅烷通过改进的斯特雷克反应一锅法生成α氨基腈(4)、再经水解成酰胺(5),脱去苄基得到α氨基酰胺(6)、最后在盐酸作用下水解成盐得标题化合物2-氨基-3-(1-金刚烷基)丙酸盐酸盐(TM),共6步反应,总收率为23%,其结构经~1H NMR和MS进行确证。     

3-羰基-雄甾-4-烯-17β-酸的合成

以脱氢异雄酮(DHEA)为原料,经过Wittig反应、硼氢化-氧化反应、Oppenauer反应和Jone's氧化反应合成了重要甾体中间体3-羰基-雄甾4-烯-17β-酸,总收率达23.0%,并采用核磁、质谱和红外表征了产物结构.     

7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸的合成

以7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯(GCLE)为起始原料,通过Wittig反应、酚解和酶解三步反应制备7-氨基-3-乙烯-4-头孢烷酸(7-AVCA),探讨了Wittig反应的溶剂,酚解反应的催化剂以及酶解反应的温度、pH值对完全反应所需时间的影响。结果表明,当Wittig反应中加入溶剂丙酮,酚解反应中加入适量强酸催化,酶解反应的温度控制在30℃,pH值8.2±0.1时,制得目标产物所需时间最短(<20 h)。该工艺极大的缩短了整体反应的时间,总摩尔收率达60.2%,非常适于规模化生产。     

两种1,1-二取代乙烯的简单合成

5-亚甲基二苯并[a,e]-环庚烷(2a)和5-亚甲基二吡啶并[1,2-b:5,4-b’]环戊烷(2b)分别应用两种不同的方法合成。方法一是通过酮与三苯基甲基溴化鳞反应(Wittig法)制备,方法二是通过酮与格氏试剂反应后再在酸性条件下发生消除反应制备。后者原料便宜,操作简单且产率高,是合成此类1,1-二取代乙烯的好方法。通过元素分析及NMR对产物的结构进行了表征。     

一锅法合成β-三氟甲基-α-甲基-α、β-不饱和酸酯

正丁基锂在-78℃攫取(α-烷氧羰基)乙基膦酸二乙酯(1)的活泼氢得到碳负离子2,其进攻三氟醋酸酐产生三氟乙酰基膦酸酯(3);不经过分离,直接用Grignard试剂进攻三氟乙酰基膦酸酯(3),由HWE反应选择性地合成了以Z-式为主的β-三氟甲基-α-甲基-α、β-不饱和酸酯(4),按1计,三步反应的总收率为59%～92%,Z-构型反应产物是主要产物。     

7-苯乙酰氨基-3-(丙-1-烯基)-3-头孢烯-4-羧酸-4-甲氧基苄酯合成的Wittig反应研究

以7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯(GCLE)为原料合成了7-苯乙酰氨基-3-(丙-1-烯基)-3-头孢烯-4-羧酸-4-甲氧基苄酯(GPRE),并对Wittig反应进行了研究。结果标明:氯化锂存在时,在v(二氯甲烷/m L)∶v(N,N-二甲基乙酰胺/m L)∶w(Wittig试剂/g)=3∶2∶1、反应温度-10℃的条件下,GPRE Z、E比值超过13.5,主峰(Z+E)超过97.0%。     

3,7-二氨基-2,8-二甲基-5-苯基吩嗪盐酸盐合成研究

以邻甲基苯胺、2,5-二氨基甲苯和苯胺为原料,经氧化反应,合成3,7-二氨基-2,8-二甲基-5-苯基吩嗪盐酸盐,讨论了反应条件对反应收率的影响。结果表明,当n(2,5-二氨基甲苯)∶n(2-氨基甲苯)∶n(苯胺)∶(重铬酸钠)=1∶1∶1∶1.945,pH值为6~8,40~45℃反应4 h;98~102℃反应3 h,3,7-二氨基-2,8-二甲基-5-苯基吩嗪盐酸盐的收率为93.6%。     

4-氨基甲基-3-甲氧亚胺基吡咯烷二盐酸盐的合成

以自制4-(N-叔丁氧羰基)氨基甲基-1-(N-叔丁氧羰基)吡咯烷-3-酮为原料,经肟化反应,再用HCI气体脱氨基保护基,得到4-氨基甲基-3-甲氧亚胺基吡咯烷二盐酸盐.对合成产物进行了红外光谱、元素分析等表征,结果表明,产品化学结构与目标产物结构相符.考察了肟化反应过程中原料配比、溶剂用量、反应时间和反应温度等因素对...     

一类核苷类似物关键中间体的合成

对一类核苷类似物的关键中间体———(4R,5R) 4 (N 甲基羟氨基) 5 [(叔丁基二苯基硅烷基)氧甲基] 3,4 二氢 2(5H) 呋喃酮的合成进行了研究。以L 抗坏血酸为原料,经Pd/C催化加氢和缩酮保护,生成5,6 O 异亚丙基 L 古洛糖酸 1,4 内酯,产率74 3%。该内酯经NaIO4氧化、Wittig反应、水解成环和柱色谱分离,得(R) (+) 5 羟甲基 2 (5H) 呋喃酮,产率43 0%。最后该呋喃酮再经硅烷保护和羟胺Michael加成,即得到目标化合物。这7步反应的总产率27 9%。     

3-环外亚甲基头孢烷酸对硝基苄酯合成工艺的改进

以青霉素G钾盐Ⅰ为原料,与对硝基溴化苄反应生成青霉素G的对硝基苄酯Ⅱ。化合物Ⅱ不需纯化,即行氧化,以过氧化氢代替过氧乙酸,得到4-氧化青霉素G对硝基苄酯(Ⅲ)。在开环反应中,实验了多种酸清除剂,发现用分子筛作催化剂最为简便,可使4-氧化青霉素G对硝基苄酯(Ⅲ)顺利开环生成2-(2-氯亚硫酰基-4-氧-3-苯乙酰氨基氮杂环丁-1-基)-3-甲基-丁-3-烯酸对硝基苄酯(Ⅳ)。化合物Ⅳ不需分离,即与SnCl4反应,闭环生成3-环外亚甲基-7-苯乙酰氨基-5-氧-头孢-2-羧酸-4-硝基苄酯(Ⅴ)。再经还原,得到目标化合物3-环外亚甲基头孢烷酸对硝基苄酯(Ⅵ),总产率34·5%。     

三苯基膦乙烯基-4-苯甲酸Wittig反应活性研究

目的:探讨不同取代羰基化合物与三苯基膦乙烯基-4-苯甲酸发生Wittig反应的条件,优化生产工艺,为合成不同取代烯烃提供研究基础。方法:对氯甲基苯甲酸与三苯基膦反应生成季鏻盐,季鏻盐在强碱(如正丁基锂、苯基锂、乙醇钠等)的作用下脱去1分子的卤代烃,得到三苯基膦乙烯基-4-苯甲酸(以下简称Wittig试剂),得到的Wittig试剂与不同的醛、酮发生Wittig发应。结果:Wittig试剂与甲醛、5-硝基糠醛和苯甲醛发生Wittig反应,而与丙酮、丁酮不发生Wittig反应。结论:只与醛发生Wittig反应,不与酮发生反应;实验结果表明醛的反应活性大于酮。     

2-甲基-5-乙烯基吡啶的合成研究

以6-甲基烟酸甲酯为起始原料,经过还原、氧化、Wittig反应合成了标题化合物,3步总收率66.7%,产品经1HNMR和元素分析表征。该方法具有操作简单、成本低等优点,适合工业化生产。     

3β-乙酰氧基-17,17-亚乙二氧基-5-雄甾烯-7-酮的合成

以去氢表雄酮(DHEA)为原料,经过3位羟基乙酰化、17位羰基亚乙二氧基化和烯丙位氧化合成了3β-乙酰氧基-17,17-亚乙二氧基-5-雄甾烯-7-酮,目标化合物和中间体的结构经IR1、HNMR和MS确证。考察了不同氧化剂、反应温度、反应时间对产品收率的影响。确定了最佳反应条件:以n(PDC)∶n(t-BuOOH)∶n(3β-乙酰氧基-17,17-亚乙二氧基-5-雄甾烯)=4∶4∶1,反应温度25℃,反应时间8 h,总收率达57.9%。该路线反应条件温和、操作简单且产率高。     

N-半胱氨酰基-1,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-氨基葡萄糖的合成研究

以2-氨基-β-D-葡萄糖盐酸盐为起始原料,与苯甲醛反应得到氨基保护的中间体苯甲醛缩-β-D-氨基葡萄糖(1),1以乙酸酐-吡啶乙酰化、盐酸-乙酸乙酯溶液脱去氨基保护基合成重要中间体2-氨基-1,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄糖盐酸盐(2)。2与保护氨基酸Boc-Cys(CH2-U)-OH在缩合剂DIC/HOBt/DIEA的作用下偶联,合成目标产物N-(N-叔丁氧羰基-S-5'-尿嘧啶甲基半胱氨酰基)-1,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-氨基葡萄糖(3)的合成3,总收率为40.0%。产物结构经1HNMR、MS、IR得以确证。     

西他列汀中间体2-甲基-N-(2-(2,4,5-三氟苯乙酸)亚乙基)丙烷-2-亚磺酰胺的合成

以2,4,5-三氟苯甲醛为原料,经Wittig反应、(R)-(-)-叔丁基亚磺酰胺缩合得到中间体(R,E)-2-methyl-N-(2-(2,4,5-trifluor-ophenyl)ethylidene)propane-2-sulfinamide。新的合成工艺有以下优点:采用Wittig反应合成烯醇醚,并应用于亚磺酰胺缩合反应,避免了不稳定的2-(2,4,5-三氟苯基)乙醛的使用,提高了产率,缩短了合成路线。产物及中间体的结构经1H NMR确认。     

四氢叶酸辅酶模型:碘化-2,3-二甲基-1-对氯苯磺酰基咪唑啉的合成及其一碳单元转移反应

报道了甲酸氧化态四氢叶酸辅酶模型——碘化 -2 ,3 -二甲基 -1-对氯苯磺酰基咪唑啉的合成以及该模型化合物与双中心亲核试剂 (乙二胺、邻苯二胺、邻氨基苯酚 )的反应。结果表明 ,该化学模型具有较高的反应活性 ,能够实现甲基取代的一碳单元的彻底转移。     

3-甲基头孢地尼的合成和结构确证

以7-氨基-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸(7-ADCA)为起始原料,与(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亚氨基硫代乙酸(S)-2-苯并噻唑酯(地尼活性酯)进行酰化反应、水解得到头孢地尼原料药中杂质3-甲基头孢地尼,总收率达39.69%,并对合成的3-甲基头孢地尼进行了结构表征与确证。     

2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4-苯醌的合成

以3,4,5-三甲氧基甲苯(TMT)为原料,先由V ilsm e ier-Haack反应合成6-甲基-2,3,4-三甲氧基苯甲醛,然后在对甲基苯磺酸催化下经Dak in反应将其氧化为6-甲基-2,3,4-三甲氧基苯酚,最后用重铬酸钠催化氧化合成了辅酶Q0,过程总收率达到72.3%。经正交实验得V ilsm e ier-Haack反应的最佳工艺为:n(TMT)∶n(POC l3)∶n(DMF)=1∶1.8∶2.2,反应温度70℃,反应时间7 h。在此工艺条件下,此步反应收率可达93.2%,w(6-甲基-2,3,4-三甲氧基苯甲醛)=98.5%;在Dakin反应中,以w(H2O2)=30%为氧化剂,30℃为最佳反应温度,反应时间1.5 h。     

(4-咔唑-9-基-苯亚甲基)-(5-咔唑-9-亚甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-胺的合成与表征

以咔唑、氯乙酸和硫代氨基脲为原料,经亲核取代、闭环反应合成了5-咔唑-9-亚甲基-2-氨基-1,3,4-噻二唑。同时,以咔唑和对氯苯甲醛为原料,在碱性催化剂条件下,在DMF溶液中回流反应得到4-咔唑-9基苯甲醛。两者通过固相研磨的合成方法得到新化合物(4-咔唑-9-基-苯亚甲基)-(5-咔唑-9-亚甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-胺。通过单因素法对(4-咔唑-9-基-苯亚甲基)-(5-咔唑-9-亚甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-胺的合成条件进行探讨,确定了合成该化合物的最佳反应条件:反应物物质的量比为1∶1∶1.2,反应时间为20min。其结构经IR、1HNMR、UV-vis和元素分析进行表征。     

4-甲基-5-甲酰基噻唑的合成工艺研究

研究了头孢托仑匹酯关键中间体4-甲基-5-噻唑甲醛(1)的合成新工艺.以乙酰乙酸甲酯(2)为起始原料,首先进行α-溴代反应、与硫脲缩合反应,制得2-氨基-4-甲基-5-噻唑甲酸甲酯(3),收率高达96%;其次用廉价的次亚磷酸钠(1.5当量)替代次亚磷酸,进行氨基重氮化还原反应,制得4-甲基-5-噻唑甲酸甲酯(4),收率为75%;最后用硼氢化钾/氯化锂体系(1.5当量)在回流的无水乙醇中进行酯还原反应,所得粗产物不经分离提纯,直接用次氯酸钠(2.0当量)氧化得到目标化合物,收率为62%,反应总收率在44%以上.该过程条件温和,操作简便,后处理简单,具有工业化应用前景.