Nrf2/ARE通路与胰岛素抵抗的研究进展

<正>2型糖尿病(T2DM)是由多种病因引起的以胰岛素抵抗(IR)及β细胞功能障碍致慢性高血糖为主要表现的临床综合征。氧化应激则是指氧自由基生成过多和(或)细胞内抗氧化防御系统受损,导致氧自由基及相关代谢产物过量聚集,从而造成细胞加速凋亡及组织损伤的病理状态。在机体内,持续性高血糖诱导机体产生过多的活性氧自由基(ROS)可抑制胰岛素信号通路~([1]),加重氧化应激,导致IR,并引起β细胞死亡、组织炎症损伤。Nrf2是新近发现的一种核转录因子,其主要以     

脂毒性与2型糖尿病大鼠β细胞凋亡关系的研究

目的探讨脂毒性对β细胞凋亡的作用及其作用机制,了解其与T2DM发病的关系。方法高脂饲养结合STZ小剂量注射诱导正常SD大鼠发生T2DM,检测凋亡的β细胞,比较各组血清相应指标。结果所造模型符合T2DM发病特点,TG、TC、FBG均高于其他组,β细胞凋亡率增加,且与血糖水平呈正相关。结论脂毒性促进β细胞凋亡增加,口细胞功能受损,最终导致T2DM发生。     

脂毒性对胰岛β细胞的影响及其临床对策

2型糖尿病（T2DM）是最常见的糖尿病类型,占所有糖尿病患者的90%以上。β细胞功能衰竭所致的胰岛素分泌缺陷是T2DM的主要特征之一。β细胞功能衰竭的根本原因至今未能完全阐明。目前大部分的研究一致认为,高血糖和脂质代谢紊乱是导致β细胞功能衰竭的主要原因,即所谓的糖毒性和脂毒性。其中脂质代谢紊乱主要表现为高甘油三脂血症,低密度脂蛋白胆固醇升高及高密度脂蛋白胆固醇降低。     

脂毒性在2型糖尿病发生发展中作用的研究进展

肥胖相关脂代谢异常与T2DM发生发展密切相关，是DKD、糖尿病心肌病、代谢相关脂肪性肝病等的重要病理因素。脂毒性直接影响胰岛β细胞、糖代谢途径，导致IR，引起糖脂代谢紊乱、氧化应激、内质网应激及炎症反应。本文对脂毒性在T2DM发生发展中作用的研究进展进行综述。     

2型糖尿病早期胰岛素应用的几个问题

2型糖尿病(T2DM)是β细胞功能进行性受损的疾病。在T2DM自然病程的早期部分病人因高血糖毒性已有β细胞功能降低。T2DM高危人群在从糖耐量正常发展为糖尿病的过程中,Ins作用和Ins分泌已出现异常。T2DM是胰岛素抵抗(IR)和β细胞功能衰竭相互作用的结果。IR患者的Ins分泌代偿性增     

2型糖尿病发病的炎症机制

2型糖尿病（T2DM）胰岛素抵抗与胰岛B细胞功能异常的机制包括氧化应激、内质网应激、胰岛淀粉样变性、肌肉与肝脏及胰腺部位异位脂肪沉积、脂毒性以及糖毒性等。上述机制均可因营养过剩而激活,且均可视为某种炎症反应,或与炎症相关。本文就免疫系统参与T2DM致病的有关机制研究以及T2DM抗炎治疗的临床试验做一简要回顾。     

糖脂毒性:营养过剩与β细胞功能损害

2型糖尿病(T2DM)是多基因遗传的复杂综合征,葡萄糖毒性、脂毒性和糖脂毒性是继发现象,在T2DM的发生发展中发挥作用,高血糖和高血脂可以加重对β细胞功能的损害.当血糖升高至异常时,血浆脂肪酸升高,并常伴有胰岛素抵抗(IR),这可能在疾病的早期起致病作用.高血糖是脂毒性发生的先决条件.     

脂毒性导致胰岛β细胞衰竭的机制

脂毒性可通过抑制β细胞胰-十二指肠同源盒因子-1(PDX-1)和肌腱膜纤维肉瘤癌基因同源核A(MafA)的表达,使胰岛素基因表达减少,并通过上调同醇调节元件结合蛋白-1c(SREBP-1c)激活其下游靶分子,导致β细胞胰岛素分泌功能受损.脂毒性还可通过激活氧化应激、导致各种凋亡因子失衡、内质网应激、microRNA途径引起β细胞凋亡.     

炎症因子在正常个体向2型糖尿病转化中的作用

炎症因子对正常个体向2型糖尿病（T2DM）的转化中可能起重要作用，是T2DM发生的重要预测因子。炎症因子可能通过干扰胰岛素信号转导，引起胰岛素抵抗（IR）和β细胞的功能缺陷，导致T2DM发生。炎症因子与T2DM关联的证据来自大量临床流行病学的研究。主要涉及到的炎症因子有TNF-α、IL-6、CRP、PAI-1等。     

2型糖尿病患者一级亲属正常糖耐量人群胰岛素抵抗与胰岛β细胞功能的研究

探讨2型糖尿病（T2DM）患者一级亲属糖耐量正常人群胰岛素抵抗（IR）与胰岛β细胞功能状态。结果发现，母亲或双亲糖尿病组一级亲属糖耐量正常人群，空腹胰岛素水平和HOMA—IR明显升高，而糖刺激后30min胰岛素与血糖比值（△I30／△G30）明显降低，因此，T2DM患者一级亲属在糖耐量正常阶段已存在IR和早期胰岛素分泌功能受损。     

T细胞异常在2型糖尿病发生发展中的作用

T2DM是一种代谢紊乱性疾病,其特征是IR导致葡萄糖稳态受损,与全身慢性低度炎症有关。T细胞异常在T2DM发生发展中起重要作用,T2DM与T细胞过度活化及炎症信号通路激活关系密切。效应性T细胞分化与影响效应因子产生的调控过程相关,T2DM患者T细胞分化异常。通过调节免疫系统平衡和抑制T细胞介导的炎症,可改善胰岛β细胞功能障碍并延缓T2DM进展。本文对T细胞异常在T2DM发生发展中的作用进行评述。     

宫内发育迟缓与2型糖尿病

宫内发育迟缓(IUGR)是2型糖尿病(T2DM)的危险因素.IUGR导致T2DM发病的机制复杂,糖尿病易感基因的存在是重要的遗传学基础,表观遗传调控包括组蛋白乙酰化、DNA甲基化及基因沉默调控异常、胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能受损、氧化应激激活与线粒体功能异常以及异常升高的胰岛素样生长因子-l和糖皮质激素水平均是重要的原因,其机制的探索可为防治T2DM提供新的方向.     

瑞舒伐他汀类、替米沙坦对胰岛素抵抗大鼠肝脏的IKK、ROS表达的影响

目的测定不同饮食喂养大鼠和瑞舒伐他汀及替米沙坦干预后大鼠产生胰岛素抵抗(IR)的情况,观察大鼠肝脏中IKK、活性氧(ROS)表达的变化。方法 4周龄Wistar雄性大鼠40只,以高糖高脂饮食诱导建立IR模型,以高脂给药(ARB类、他汀类)诱导建立实验组,通过RT-PCR方法检测IR大鼠肝脏组织中IKK、ROS的表达水平。结果高糖高脂饲料组大鼠产生IR,给予瑞舒伐他汀干预后IR明显改善,高糖高脂饲料组大鼠ROS、IKK在肝脏中的表达明显高于对照组大鼠,瑞舒伐他汀药物可降低IR组大鼠ROS、IKK在肝脏中的表达。结论高脂高糖饲料喂养8 w可诱导大鼠产生IR。IR大鼠体内氧化应激增强ROS产生增加。过量的ROS通过激活IKK等通路,干扰细胞胰岛素受体信号转导,导致IR。通过瑞舒伐他汀、替米沙坦干预,可使ROS、IKK等表达水平下调,明显改善IR,其中瑞舒伐他汀降低更为明显。     

短期胰岛素泵强化治疗对初诊老年2型糖尿病患者血糖血脂代谢的影响

高血糖毒性及脂毒性在2型糖尿病(T2DM)的病程演变及防治中具有不容忽视的地位.既往研究发现,进行早期强化治疗,可明显减轻高糖毒性及脂毒性,保护胰岛β细胞功能,从而有效缓解病情,降低慢性并发症的发生[1].本文对初诊老年T2DM患者早期采用胰岛素泵强化治疗,血糖平稳后继续治疗2 w后观察治疗前后血糖血脂代谢的变化.     

胰岛素联合格列美脲治疗初诊2型糖尿病的有效性和安全性

从正常血糖到确诊糖尿病(DM)需要几年甚至更长时间,此期间机体存在胰岛素抵抗(IR)、胰岛细胞功能进行性受损、胰岛素分泌不足等已有一段时间,尤其对于同时合并代谢综合征患者,胰岛细胞更是饱受"糖毒性"和"脂毒性"损害,面临细     

糖耐量受损者胰岛素敏感性及胰岛β细胞功能的研究

目的 研究糖耐量受损(IGT)者的胰岛素抵抗(IR)及胰岛β细胞功能变化。方法 选取正常糖耐量(NGT)、IGT、2型糖尿病(T2DM)者共34例，以高胰岛素正血糖钳夹技术测定IR，行静脉葡萄糖耐量试验评估胰岛β细胞分泌功能。结果 与NGT组相比，IGT组、T2DM组的IR显著升高；IGT组胰岛素第一时相分泌明显下降，空腹胰岛素(FIns)水平及第二时相分泌水平升高；T2DM组IR与IGT组处于同一水平，FIns较NGT组显著减少。结论 由NGT向IGT的演变过程中，IR和胰岛素分泌缺陷共同起作用。     

2型糖尿病病人的非糖尿病一级亲属胰岛β细胞功能和胰岛素抵抗的研究

目的　研究 2型糖尿病 (T2DM )及 2型糖尿病病人的非糖尿病一级亲属胰岛 β细胞功能、胰岛素抵抗 (IR)及早期胰岛素分泌功能 ,探讨其在糖尿病发生发展中的作用。方法　选取 59例正常对照组、58例T2DM病人糖耐量正常的T2DM病人一级亲属及 38例T2DM ,他们的体重指数 (BMI)均 <2 5kg/m2 ,计算并比较三组的血清胰岛素、血糖及稳态模型胰岛素抵抗指数 (HOMA IR)、β细胞功能指数 (HOMA β)及胰岛早期分泌指数 (△I30 /△G30 )。结果　非肥胖的糖耐量正常的一级亲属组的HOMA IR均高于正常对照 (P <0 0 5) ,但低于T2DM组 ;而HOMA βTI一级亲属组低于对照组 (P <0 0 5) ,但高于T2DM组 (P <0 0 1 ) ;△I30 /△G30 显示一级亲属组低于对照组 (P <0 0 5)。结论　非肥胖 2型糖尿病一级亲属在糖耐量正常时就已经存在胰岛β细胞功能的受损、胰岛素抵抗及胰岛素早期分泌指数减低 ;IR并非继发于肥胖和高血糖症。     

2型糖尿病胰岛细胞胰岛素抵抗的机制

胰岛素抵抗是2型糖尿病(T2DM)主要病理生理机制之一.肝脏、肌肉和脂肪组织存在胰岛素抵抗.近年来研究显示,胰岛α细胞与β细胞也存在胰岛素抵抗.高糖、高游离脂肪酸(FFA)、氧化应激、炎性反应均可导致胰岛素抵抗:高糖作用可下调胰岛α、β细胞磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(PKB)途径;高FFA抑制胰岛素受体底物(IRS)及PI3K活性;氧化应激使胰岛α、β细胞的IRS表达下降;炎性因子可干扰IRS/PI3K信号通路.     

自噬在胰岛素抵抗发生中的作用

胰岛素抵抗(IR)是2型糖尿病(T2DM)的主要发病机制之一,T2DM患者确诊前大都经历了长期的IR进展过程.目前研究发现,参与IR发生的众多机制如胰岛素信号转导途径、线粒体功能障碍、氧化应激、内质网应激、游离脂肪酸等均与自噬(autophagy)的发生有关,但自噬活性在IR及高胰岛素血症中的作用及其机制仍不甚明确.     

2型糖尿病中的胰岛β细胞死亡

糖尿病已成为全世界危害人类健康的主要疾病.2型糖尿病患病率逐年增加.目前公认2型糖尿病是源于外周胰岛素抵抗和胰岛β细胞分泌功能减退甚至死亡或凋亡这两个病理过程.其中,胰岛β细胞功能障碍和胰岛β细胞死亡或凋亡对2型糖尿病的发生和发展起至关重要的作用.高糖、高脂和(或)脂肪细胞因子被认为是β细胞凋亡和功能紊乱的主要原因.活性氧簇(ROS)的产生是细胞发生凋亡的主要机制.