利伐沙班异丙叉杂质的合成

杂质对于药物质量及其安全性至关重要。利伐沙班异丙叉杂质是抗凝药物利伐沙班中一种潜在的工艺杂质。本工作主要报道合成该杂质一种简洁高效的合成方法。以利伐沙班RVXB-3作为起始原料,首先与丙酮异丙叉发生迈克尔加成反应,然后再与5-氯噻吩酰氯发生N-乙酰化反应得到产物,其结构经核磁氢谱确认无误。整个反应高效简洁,所得利伐沙班异丙叉杂质产率高,可以为利伐沙班药物的质量控制提供合格的杂质对照品。     

利伐沙班相关杂质的溯源与合成

本文依据利伐沙班原研合成工艺路线,参考利伐沙班片进口药品质量标准对利伐沙班相关杂质进行了溯源,并对其中的相关杂质Rivaroxaban Impurity A,B,E,F,G进行了合成与1H-NMR表征,为利伐沙班原料药的质量控制研究提供帮助。     

一种制备利伐沙班对映异构体杂质的方法

提供一种利伐沙班对映异构体杂质的制备方法,以(R)-缩水甘油为起始物料,经Mitsunobu反应、开环、关环、氨解成盐和缩合,得到5-R-利伐沙班。     

利伐沙班的合成工艺改进及其对映异构体杂质的制备

改进了利伐沙班(1)的合成工艺.以4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(2)为起始原料、与R-环氧氯丙烷(7)加成,再与N,N'-羰基二咪唑环合、与邻苯二甲酰亚胺钾(8)取代,然后在水合肼中水解,最后与5-氯噻吩-2-甲酰氯(9)经酰化反应制得利伐沙班成品,总收率达46.1％,产品纯度大于99.8％,最大单杂小于0.1％.为了控制1的质量,建立1原料药的质量标准,根据改进的工艺合成路线,将产品的e.e值提高到99％以上,制备了对映异构体杂质(有关物质A),并经MS和NMR确认结构.     

由联芳基羧酸合成联芳基噁唑啉的方法

1951年,美国一篇专利说明可以由乙酸和氨基乙醇类化合物缩合成噁唑啉环,引起了科学工作者的广泛探索,相继有一些利用这类反应制备噁唑啉环的报道。联芳基噁唑啉也可以由联芳基羧酸与氨基醇经过关环合成得到。主要讲述了近年来以联芳基羧酸和手性氨基醇为原料合成联芳基噁唑啉的一系列报道的方法。     

利伐沙班的合成研究

采用了二氯甲烷和水二相法制备利伐沙班。以收率和纯度为指标,考察了投料比、滴加时间和滴加温度对产品的影响。该方法可以大幅度降低利伐沙班的生产成本,利于工业化生产。     

2-噁唑啉化合物的合成及其在聚合物中的应用

综述了近年来2-噁唑啉化合物在合成领域的研究进展,主要介绍了β-氨基醇与羧酸或羧酸酯反应,酰胺环化反应,以腈类化合物为原料反应等合成方法。总结了2-噁唑啉化合物在聚合物改性方面的应用进展,并预测了2-噁唑啉化合物的合成与应用发展趋势。     

利伐沙班的合成工艺研究

以4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(2)与2-[(2S)-2-环氧乙烷基甲基]-1H-异吲哚-1,3-(2H)-二酮(3)为原料,经开环反应后以双(三氯甲基)碳酸酯羰基化,然后以甲胺脱保护,最后与5-氯-2-噻吩甲酰氯经酰胺化合成得利伐沙班,总收率为76.8%,其结构经1H NMR与MS确证。     

由单芳基噁唑啉合成轴手性联芳基噁唑啉的方法

早在二十世纪初,具有光学活性的联芳基化合物已经被开发出来,一种新型的对映体结构被人们认知。那个时候单一的联芳基类的轴手性化合物较受欢迎,也是用于不对称催化的一类较好的配体。随着现代化学的发展,很多新型的轴手性化合物涌现出来,例如联芳基噁唑啉。联芳基噁唑啉可以由联芳基羧酸与氨基醇经过关环合成得到,也可由单的芳基噁唑啉与芳基化合物偶联得到,本文主要讲述的是由单芳基噁唑啉合成轴手性联芳基噁唑啉的方法。     

一步合成C_2型轴对称手性双唑啉的方法

报道了一步合成C2型轴对称手性双噁唑啉的方法。二甘醇酸与手性2-氨基-1-丁醇或L-苯丙氨醇在甲苯中回流脱水23 h,一步反应合成了(R)-或(S)-1,5-双-[2-′(4′-乙基噁唑啉)]甲醚和(S)-1,5-双-[2-′(4′-苄基噁唑啉)]甲醚,产率为91.8%~98.4%。     

利伐沙班片体外溶出度的测定

目的:HPLC法测定利伐沙班片的体外溶出.方法:采用《中国药典》2020年版溶出度测定第二法,以2 mg/mL十二烷基硫酸钠(SDS)的pH值4.5醋酸盐缓冲液900 mL为溶出介质,转速75 r/min,溶出时间为15 min.使用HPLC法对溶出样品检测,采用Agilent Poroshell EC-C18色谱柱(...     

脂肪二酸类手性双(口恶)唑啉配体的合成进展

总结了近年来用于不对称催化的脂肪二酸类手性双噁唑啉配体的合成方法,该类配体可由丙二酸、乙二酸与丁二酸的酰氯和二酯或二元腈与相应的氨基醇反应得到。     

利伐沙班的合成研究进展

利伐沙班是一种新型口服抗凝血药物,属于Xa因子竞争性抑制剂,由德国拜耳和美国强生两大制药企业联合开发。该药选择性高,生物利用度好,副作用小,患者使用后出血风险低,临床上已广泛用于关节置换患者静脉血栓栓塞症的预防。本文综述了近年来利伐沙班(化合物1)及其两个重要中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(化合物2)和4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮(化合物3)的合成方法,并对其可能的工业化生产路线进行了总结。     

手性噁唑啉配体的合成及在偶联反应中的应用

该实验以不同手性氨基醇为原料,设计合成了含有不同官能团的三种双噁唑啉手性化合物P1、P2和P3,利用1H NMR和LC-MS进行结构表征,并以其为配体,与Bu4NAu Cl4/HAu Cl4构建催化反应体系,应用于叔胺与亚磷酸二烷基酯交叉脱氢偶联反应合成a-氨基磷酸衍生物,并探索双噁唑啉的结构、金催化剂的类型等因素对反应的影响。实验结果表明,配体P3和Bu4NAu Cl4反应体系具有良好的催化活性。     

利伐沙班异构体杂质的合成

为了控制利伐沙班的产品质量,合成了两个关键中间体的手性异构体2-[[(5R)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-噁唑烷基〗甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(RC1)和4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-3-恶唑烷基]苯基]-3-吗啉酮盐酸盐(RC2),以及利伐沙班对映异构体(R)-5-氯-N-[[2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)-苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-2-噻吩甲酰胺(RC3),并通过1H-NMR,113 C-NMR,ESI-MS等确证结构。该合成方法操作简单实用,重现性好,能快速制备手性纯度大于98%的杂质对照品。     

一种4，4′－联苯取代手性双噁唑啉配体的合成

手性双噁唑啉配体在不对称催化反应中有着广泛的应用。合成不同取代基结构的手性双噁唑啉配体对于系统地研究空间效应对反应的对映选择性的影响具有重要作用。本文报道了以商业易得的手性源试剂 D－2－（对羟苯基）甘氨酸为原料,经过关键的Suzuki偶联以及Zn（OTf）2催化手性氨基醇与丙二腈化合物的缩合环化反应,得4,4′－联苯取代手性双噁唑啉配体,总收率34．2％。该方法提供了一条快速便捷的途径来合成4,4′－联苯类手性双恶唑啉配体。     

阿伐那非中间体N-1的合成及其相关杂质研究

为加强对阿伐那非原料药的质量控制,研究了阿伐那非中间体N-1的合成及其工艺杂质A、B和C引入的原因,并合成了阿伐那非中间体N-1杂质A、B和C.以4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯((1))为起始原料,经过取代和氧化等反应得到阿伐那非中间体N-1,氧化物继续与3-氯-4-甲氧基苄胺(2)反应得到杂质B,氧化物在碱性条件下水解得到杂质C,4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯((1))与4-甲氧基苄胺经过取代和氧化等反应得到杂质A,目标化合物的结构经过NMR与MS确证,纯度达97.5％以上(HPLC),可作为阿伐那非中间体N-1质量控制的杂质对照品.     

微波促进N-噁唑啉苯基马来酰亚胺的合成

以靛红酸酐、2-氨基醇和马来酸酐为原料合成了两种N-噁唑啉苯基取代马来酰亚胺衍生物.以固相微波合成技术着重考察了催化剂用量、反应时间和微波功率等反应条件对酰胺酸环合反应的影响.发现以硅藻土负载的固相微波合成能够高效地实现酰胺酸的无溶剂环合反应.在最佳反应条件下产物收率可达80%以上.且应用核磁共振、红外光谱及元素分析对产物进行了表征.     

2-苯基-3,5-二(4-吡啶基)异噁唑啉的合成及生物活性的研究

以硝基苯为起始原料,经还原生成苯基羟胺、再与4-吡啶甲醛反应生成硝酮、与4-乙烯基吡啶发生1,3-偶极环加成反应等3个步骤合成得到未见文献报道的新型四氢异噁唑啉化合物2-苯基-3,5-二(4-吡啶基)异噁唑啉。通过IR、1 HNMR、13 CNMR、HRMS等对该化合物的结构进行了表征。确定优化的1,3-偶极环加成反应条件为:反应温度75℃、溶剂为DMF。并对合成的新型四氢异噁唑啉化合物进行了生物活性测试,发现该化合物对10种病菌均有不同程度的抑制作用,尤其是对苹果轮纹的防效最高,达到了72.9%。表明,2-苯基-3,5-二(4-吡啶基)异啉啉具有一定的生物活性。     

利美尼定的合成新方法

以双环丙基甲酮和液氨合成利美尼定的关键中间体——双环丙基甲胺;再以环氧氯丙烷、三氟化硼乙醚、2-噁唑烷酮合成另一中间体2-乙氧基噁唑啉;然后再进一步合成利美尼定粗品,经环己烷重结晶得到产品利美尼定,含量达99.7%。