利伐沙班噁唑啉杂质的合成

杂质对照品对于药物质量及其安全性至关重要。利伐沙班噁唑啉杂质是抗凝药物利伐沙班中一种潜在的降解杂质。主要报道了合成该杂质一种简洁高效的合成方法。以利伐沙班作为起始原料,首先在碱性条件下打开噁唑烷酮环得到含氨基醇片段的中间体,然后通过氨基醇片段与SOCl_2反应构建噁唑啉环得到目标利伐沙班噁唑啉杂质。整个反应高效简洁,所得目标杂质产率和纯度高。     

利伐沙班相关杂质的溯源与合成

本文依据利伐沙班原研合成工艺路线,参考利伐沙班片进口药品质量标准对利伐沙班相关杂质进行了溯源,并对其中的相关杂质Rivaroxaban Impurity A,B,E,F,G进行了合成与1H-NMR表征,为利伐沙班原料药的质量控制研究提供帮助。     

一种制备利伐沙班对映异构体杂质的方法

提供一种利伐沙班对映异构体杂质的制备方法,以(R)-缩水甘油为起始物料,经Mitsunobu反应、开环、关环、氨解成盐和缩合,得到5-R-利伐沙班。     

利伐沙班的合成工艺改进及其对映异构体杂质的制备

改进了利伐沙班(1)的合成工艺.以4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(2)为起始原料、与R-环氧氯丙烷(7)加成,再与N,N'-羰基二咪唑环合、与邻苯二甲酰亚胺钾(8)取代,然后在水合肼中水解,最后与5-氯噻吩-2-甲酰氯(9)经酰化反应制得利伐沙班成品,总收率达46.1％,产品纯度大于99.8％,最大单杂小于0.1％.为了控制1的质量,建立1原料药的质量标准,根据改进的工艺合成路线,将产品的e.e值提高到99％以上,制备了对映异构体杂质(有关物质A),并经MS和NMR确认结构.     

阿伐那非中间体N-1的合成及其相关杂质研究

为加强对阿伐那非原料药的质量控制,研究了阿伐那非中间体N-1的合成及其工艺杂质A、B和C引入的原因,并合成了阿伐那非中间体N-1杂质A、B和C.以4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯((1))为起始原料,经过取代和氧化等反应得到阿伐那非中间体N-1,氧化物继续与3-氯-4-甲氧基苄胺(2)反应得到杂质B,氧化物在碱性条件下水解得到杂质C,4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯((1))与4-甲氧基苄胺经过取代和氧化等反应得到杂质A,目标化合物的结构经过NMR与MS确证,纯度达97.5％以上(HPLC),可作为阿伐那非中间体N-1质量控制的杂质对照品.     

阿伐那非合成中的工艺杂质分析

作为治疗勃起功能障碍的有效药物，阿伐那非在国内已有药企获批生产，但国内外药典并没有具体方法可用于评估。根据阿伐那非的原研路线，研究了合成过程中的4种工艺杂质(Imp-A,Imp-B,Imp-C,Imp-D),利用超高效液相色谱(UPLC)、液质联用(LC-MS)、核磁共振(NMR)、元素分析(EA)等手段，分析了杂质的结构，结合合成路线，推断出杂质来源。通过有机合成的方式，制备出对应的4种杂质，验证了推理的正确性。该研究为后续建立阿伐那非原料药的评估和质量控制提供有力参考。     

利伐沙班的合成工艺研究

以4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(2)与2-[(2S)-2-环氧乙烷基甲基]-1H-异吲哚-1,3-(2H)-二酮(3)为原料,经开环反应后以双(三氯甲基)碳酸酯羰基化,然后以甲胺脱保护,最后与5-氯-2-噻吩甲酰氯经酰胺化合成得利伐沙班,总收率为76.8%,其结构经1H NMR与MS确证。     

利伐沙班片体外溶出度的测定

目的:HPLC法测定利伐沙班片的体外溶出.方法:采用《中国药典》2020年版溶出度测定第二法,以2 mg/mL十二烷基硫酸钠(SDS)的pH值4.5醋酸盐缓冲液900 mL为溶出介质,转速75 r/min,溶出时间为15 min.使用HPLC法对溶出样品检测,采用Agilent Poroshell EC-C18色谱柱(...     

HPLC法测定利伐沙班原料药的有关物质

目的:建立测定利伐沙班原料药的有关物质的HPLC方法。方法:采用Waters XBridge RP18(250*4.6 mm,5μm)色谱柱,采用梯度洗脱方式进行洗脱;0.1 mol/L的磷酸二氢钠-乙腈(95∶5)为流动相A,乙腈为流动相B,检测波长240 nm,柱温30℃,流速1.0 mL/min。结果:利伐沙班及其已知杂质(杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F)在浓度0.15~3.0μg/m L范围内线性关系良好。平均回收率分别为94.7%、95.8%、100.6%、96.4%、96.9%。结论:该方法专属性强、灵敏度高、操作简便,适用于利伐沙班原料药有关物质的测定。     

地克珠利杂质三嗪酸乙酯的研究

对地克珠利中未知杂质2-[3,5-二氯-4-[(RS)-(4-氯苯)氰甲基]苯基]-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-羧酸乙酯(简称三嗪酸乙酯)进行了定向合成,并用质谱、元素分析、红外、紫外及核磁共振对其进行结构确证。确认了该杂质是由中间体三嗪酸在酸催化下与残留的乙醇反应生成。对提高地克珠利的质量具有重要意义。